众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在灯火阑珊处。
——辛弃疾《青玉案·元夕》
患者，男性，58岁，因“双下肢末端胀痛伴乏力4个月，低热2月余”入院。患者2014年6月出现双侧脚趾疼痛、麻木和肿胀，伴皮肤发红泛紫，此后病变范围逐渐向近端延伸（图1）
图1. 患者下肢皮肤发紫发黑，皮肤指甲干燥粗糙，下肢下垂时足背肿胀。
8月患者开始出现<>这个病例虽说M蛋白阴性，但给人感觉还是像POEMS。
图2. 影像表现是典型的可逆性后部脑白质病变（PRES），PRES常见的原因有高血压、急性肾功能衰竭、特殊药物应用、电解质紊乱等，而POEMS出现PRES的尚属首次报道，原因何在？我猜想可能和血管内皮生长因子（VEGF）水平升高有关，此物可以增加血管通透性，而PRES的形成原因也在于此。
POEMS综合症
Poems，诗也，然而在医学界POEMS可没那么诗情画意，他是血液科的一种顽劣疾病，或者严格说不是一种病，而是对一些临床共存现象的概括：P:周围神经病；O:脏器肿大；E:内分泌问题；M: M蛋白，即单克隆免疫球蛋白；S:皮肤改变。早年间大家默认POEMS的诊断需要具备7个项目中的3项或者以上，后来随着认识加深，POEMS的诊断标准越来越复杂，目前最新的诊断标准如下，黑体字是这个患者具备的项目：
必备的主要标准：
1. 多发性周围神经病（经典表现为脱髓鞘）
2. 单克隆浆细胞增殖性疾病（几乎都是λ型）
其他主要标准（至少满足1项）：
3. Castleman病
4.硬化性骨损害
5.血管内皮生长因子（VEGF）升高
（提前剧透，后来我们测了血VEGF>800pmol/ml（0-143mmol/ml））
次要标准（至少满足1项）：
6. 脏器肿大（脾肿大、肝肿大或淋巴结肿大）
7. 血管外容量超载（水肿、胸水或腹水）
8. 内分泌紊乱（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺和胰腺）
（提前剧透，后来测得患者性腺激素和甲状腺激素水平都存在问题）
9.皮肤改变
10.视乳头水肿
其他表现：杵状指、体重下降、多汗、肺动脉高压/限制性肺病、易栓体质、腹泻、维生素B12水平下降。
这还是POEMS么？这和我们熟知的POEMS相去也太远了吧。这个新标准有两个必备条件：
第一是有周围神经病，这个我理解，如果没这一项，神经科医生就可以一边歇着了；
第二是单克隆浆细胞增殖性疾病，POEMS的本质是浆细胞病，那该如何证明呢？1. 间接证据：找M蛋白，它是单克隆浆细胞的产物，几乎100%病人M蛋白阳性（几乎两字用得巧妙）；2. 直接证据：寻找病理证据，比如骨穿或者哪里挖出个浆细胞肿瘤。
由于病人M蛋白阴性，我只能想第二条路。于是我就和病人谈做骨穿的事，病人对此十分抗拒，因为他坚信那次癫痫就是做肠镜做出来，他不愿意再接受创伤性检查（是的，后来连腰穿也没做）。难办么？不难办，因为我压根没想在POEMS的诊断上多纠缠，这种以月进展、吃相如此难看的表现首先要考虑肿瘤引起的副癌综合症，所以当务之急是要寻找到肿瘤的位置，至于诊断POS还是PES根本无足轻重。我告诉家属，这种病情在过去科学不发达的年代首先考虑肿瘤，我们还有一个大杀器没亮出来——PET-CT，单发的肿瘤或许有机会手术，多发的那对你们也有个交代了。这个检查病人表示能够接受。
猜猜肿瘤在哪里？
结果见图3
没想到外院报告的T12上的高密度居然就是罪魁祸首！我们之前一直没有留意！ 由于我院骨科觉得活检难度大，于是患者前往CZ医院骨科进行椎骨活检手术，病理提示浆细胞瘤可能，复查血M蛋白仍为阴性。患者后回到我院再行骨穿，报告见图4。
图4. 上图为血清蛋白电泳，下图为骨髓检测报告，骨髓活检中能够见到较多浆样细胞，浆细胞骨髓瘤可能。
对POEMS的进一步认识
POEMS是一组综合症，综合症多数是没有研究透彻的东西。在临床实践中，医生发现有几件临床事件经常同时出现，于是就把它们凑合打包命名某某综合症。所以多数综合症原因是不清楚的、答案是不唯一的、甚至组合本身就是错误的。POEMS背后的原因是单克隆浆细胞增殖性疾病，我们最熟悉的浆细胞病是多发性骨髓瘤，但实际上浆细胞病分类非常复杂，估计只有血液科才弄得明白：
一、MGUS:不明意义的单克隆球蛋白血症
简单说就是有血或尿的单克隆抗体，但没发现浆细胞肿瘤。MGUS又分为非IgM-MGUS、IgM-MGUS、轻链-MGUS及伴有肾功能损害的单克隆球蛋白血症（MGRS）
二、冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)
多发性骨髓瘤还冒青烟？冒烟译自“smoldering”，意为木炭无火焰的闷燃，但扇子一扇可以变为熊熊烈焰。所以冒烟型是一种要恶变还未恶变的状态，是病情进展缓慢而且没有临床症状的多发性骨髓瘤，发展为恶性的可能较MGUS大。它们包括：非-IgM型SMM、冒烟型巨球蛋白血症、轻链型SMM。
三、浆细胞肿瘤包括：
孤立性浆细胞瘤
孤立性浆细胞瘤伴轻微骨髓受累
非分泌型多发性骨髓瘤
骨硬化性骨髓瘤
浆细胞骨髓瘤伴慢性淋巴细胞白血病/单克隆B细胞淋巴细胞增多症。
巨球蛋白血症
多发性骨髓瘤
轻链型多发性骨髓瘤
浆细胞性白血病
POEMS的骨损害
曾经有一份答案放在我面前，我没有好好珍惜，直到做好PET才追悔莫及，早知道7000块钱可以省了，现在回过头来再研读一下POEMS的骨损害吧。POEMS理论上见于各种浆细胞病，但实际上背后最多见的是骨硬化性骨髓瘤，而经典的多发性骨髓瘤却极少表现为POEMS。那什么是骨硬化性骨髓瘤？
国外的研究认为97%的POEMS综合症患者有骨损害，但国内研究发现仅27%-41%的患者存在骨损害，最常见的损害表现是骨硬化病灶，占了41-56%，因此历史上POEMS被称为骨硬化性骨髓瘤，而溶骨性破坏少见，仅0-13%，还有31-59%的病人兼有硬化性和溶骨性病灶，称为混合型。CT有助于病灶性质的判断：骨硬化性骨髓瘤的病灶密度较高；而溶骨性病灶CT上表现为低密度，低密度周围可以出现硬化的边缘；混合型病灶表现为肥皂泡样。（图5）
图5 POEMS的CT表现：从左往右分别是骨硬化病灶、溶骨性病灶和混合性病灶
PET-CT也有助于区分病灶的性质，溶骨性病灶的SUVmax值可达10.36，而骨硬化性病灶SUVmax值只有4.51. 而混合型的病灶居中，SUVmax值为7.52。（图6）骨硬化性骨髓瘤的病灶内检不出浆细胞，而多发性骨髓瘤的溶骨性病灶内是有浆细胞瘤的。
图6.POEMS的PET-CT表现，A，一个病人CT见右侧髂骨低密度灶，提示为溶骨性破坏，SUV值十分高；B，另一病人CT也见右侧髂骨病灶，但为高密度灶，提示骨硬化，SUV值仅轻度升高。
Clark MS, et al. Osteolytic-variant POEMS syndrome: an uncommonpresentation of “osteosclerotic” myeloma. Skeletal Radiol (2017) 46:817–823.
Shi XF, et al. CT characteristics in 24 patients with POEMS syndrome.Acta Radiologica 2016, Vol. 57(1) 51–57；Shi X, et al. ClinicopathologicAnalysis of POEMS Syndrome and Related Diseases. Clinical Lymphoma Myeloma andLeukemia. 2015;15(1):e15–e21. Pan Q, Li J, Li F, Zhou D, Zhu Z. CharacterizingPOEMSsyndrome with 18F-FDG PET/CT. J Nucl Med. 2015;56(9):1334–7。
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后来患者转至血液科就诊，所以资料不全。患者使用了激素和环磷酰胺，效果不知道如何。再后来患者转到当地医院进行胸椎放疗,术后出现腹胀,全身浮肿,性命危在旦夕。再后来我没敢再打电话随访。
诊断上的纠结
这个患者的病灶为溶骨性破坏，因此不能打骨硬化性骨髓瘤，能出现溶骨性破坏的是多发性骨髓瘤、冒烟型骨髓瘤，孤立性浆细胞瘤等，那打什么诊断合适呢？参照标准如下：
症状性骨髓瘤：
1. 骨髓活检见>10%的克隆性浆细胞，或者其他组织活检见到任何数量的克隆性浆细胞（浆细胞瘤）
2. 血或者尿见到单克隆蛋白（M蛋白），除非是非分泌型的骨髓瘤
3. 浆细胞疾病导致的终末器官损害:
l 高钙血症 (血钙 >2.75mmol/l)
l 肾功能损害
l 贫血 (血红蛋白 <10>
l 骨损害(溶骨性损害)
评语：有可能，但骨髓活检没报告浆细胞数量
无症状性骨髓瘤/冒烟型骨髓瘤:
1. 血清M蛋白 >30 g/l (3 g/dL) 或者
2. 骨髓活检见克隆性浆细胞 >10% 和
3. 没有骨髓瘤相关的组织器官损害
评语：不是，因为有溶骨性损害
非分泌型多发性骨髓瘤：
1. 骨髓浆细胞大于15%且有典型骨髓瘤细胞出现.
2. 多发性溶骨性病变
评语：不太对，只发现一个溶骨性破坏
孤立性浆细胞瘤：
1. 在X线、MRI影像上呈现单个溶骨性肿瘤;
2. 肿瘤组织活检证实为浆细胞瘤;
3. 多部位骨髓穿刺为正常骨髓象;
4. 一般不伴有单克隆免疫球蛋白增多，若有增多，则应随孤立性浆细胞瘤的根治(放射治疗或手术切除加放射治疗)而消失。
评语：有点像，但骨髓象不正常
孤立性浆细胞瘤伴有轻微骨髓受累：
1. 在X线、MRI影像上呈现单个溶骨性肿瘤;
2. 肿瘤组织活检证实为浆细胞瘤;
3. 骨髓穿活检见<>
4. 一般不伴有单克隆免疫球蛋白增多，若有增多，则应随孤立性浆细胞瘤的根治(放射治疗或手术切除加放射治疗)而消失。
评语：有可能，但骨髓活检没报告浆细胞数量
由于这个患者后来转科治疗，很多后续资料不全，所以没有办法给出准确诊断，但作为神经科医生，我自认为走到这一步已经很不错了。我回忆以前神经科的POEMS是怎么治的：激素，或者激素+CTX。大多数POEMS背后主谋是肿瘤负荷小的骨硬化性骨髓瘤，这样治疗效果可能还行，但如果是溶骨性破坏呢？是不是应该参照多发性骨髓瘤进行联合化疗或造血干细胞移植？以前确实是有部分POEMS治疗效果极差的，或许原因就在这里。
后记
这篇公众号我原本想写POEMS引起的PRES，但写着写着，我感觉还是探案过程更有意思，这个病例的答案从一开始就摆在大家眼前，但所有人熟视无睹，最终靠PET-CT才引上正路。这也叫华山店大活齐，如果在下级医院没PET那会是什么结局？这个问题许多进修医生也提过：华山这些先进仪器我们小地方哪里有，甘拜下风（带着一半敬意和一半醋意）。我现在想想这个案例确实也没什么了不起，也就是沾了硬件的光，等哪天下级医院也有设备了，大约这种优越感也就荡然无存了。
最后说下我的经验教训，遇到POEMS需要对全身骨骼探查一遍，即便最普通的X线平片也是可以的。
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