2019 年免疫一线治疗局部晚期和晚期肺癌 - 包括NSCLC 和 SCLC（小细胞肺癌）- 的临床研究取得了哪些有望让国内肺癌治疗「变天」的进展？
2020 年，免疫一线治疗将如何改变我国局部晚期和转移性肺癌的临床实践？
在 2020 年第一场肿瘤高峰论坛（「大默无限」默沙东肿瘤高峰论坛）上，我国肺癌治疗的领军人物吴一龙教授就 2019 年免疫一线治疗晚期肺癌这个话题带来了精采演讲、做了精辟总结，并精炼了五个盘点「关键词」。
吴一龙教授用了两个「非常了不起」概括了局部晚期和晚期 NSCLC 免疫治疗的长期随访研究在 2019 年取得的进展。
2019 年，包括 KEYNOTE-001、CHECKMATE-017 和 CHECKMATE-057 在内的多个免疫治疗晚期肺癌临床研究的五年随访数据「出炉」。
这些研究结果显示，帕博利珠单抗一线治疗 NSCLC 的 5 年总生存率为 23.2%（患者 101 例），接受一线治疗的 PD-L1 高表达的患者（肿瘤表达评分 [TPS]）≥ 50%），生存率达到近30%（29.6%）。
KEYNOTE-001 研究中帕博利珠单抗单药一线 NSCLC（并按 PD-L1 分层人群）的五年随访数据结果
而无论是帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，其二线治疗 NSCLC 的五年生存率在15% 左右（帕博利珠单抗 15.5%，纳武利尤单抗 13.4%）。
「我国晚期肺癌的五年生存率不足 5%，免疫一线治疗若能达到 20% 以上的五年生存率，就是让当前的五年生存率翻了两番，这是非常了不起的！」这是吴一龙教授的第一个「了不起」。
针对不可切除的局部晚期 NSCLC 的免疫治疗研究（PACIFIC）的三年随访数据结果在 2019 年的美国临床肿瘤学年会（ASCO）大会上公布。
结果显示 PD-L1 单抗作为 III 期不可切除 NSCLC 患者在同步放化疗后的维持治疗，可使 36 个月的 OS 率可达到 57% [1]。
吴一龙教授指出，这意味着超过一半的局部晚期肺癌病人活过了三年，而且生存曲线在三年后已经在慢慢的持平了；估计将来这部分人群的 5 年生存率在 50% 左右，这也是非常了不起的！
注：PD-1 单抗作为 III 期不可切除 NSCLC 放化疗后的维持治疗的多中心 II 期临床研究结果 LUN14-179 在 2019 年的 ASCO 公布了更新结果。结果显示，帕博利珠单抗治疗效果，无论是至疾病转移或死亡时间，还是 PFS, 还是 12 个月或 24 个月的 OS 率，与 PACIFIC 研究中的 PD-L1 单抗的治疗结果非常相似 [2]。
免疫治疗在 2019 年于国内获批三个一线治疗适应证，包括：
这三个一线治疗适应证的获批是分别基于 KEYNOTE-189，KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-407 的 III 期临床研究结果。
在 2019 年 ASCO 大会上公布的 KEYNOTE-189 中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞 NSCLC 人群随访 18.7 个月的 OS 数据
2019 年世界肺癌大会上公布的 KEYNOTE-042 中帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 表达阳性的中国 NSCLC 人群的 OS 数据（按 PD-L1 表达分层）
2019 年 ESMO 大会上公布的 KEYNOTE-407 研究中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC 人群的更新 OS 数据
对比同为针对非鳞 NSCLC 的 KEYNOTE-189 和 IMpower-131，或 KEYNOTE-407 和 IMpower-130 研究，似乎可见一斑。
对比 PD-1 和 PD-L1 单抗联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC 的 KEYNOTE-407 和 IMpower 131 研究结果中的 OS 曲线图
对比 PD-1 和 PD-L1 单抗联合化疗一线治疗非鳞状 NSCLC 的 KEYNOTE-189(对照组：卡铂或顺铂 培美曲塞）和 IMpower 132(对照组：卡铂或顺铂 培美曲塞）及 IMpower 130(对照组：卡铂 白蛋白紫衫醇）研究结果中的 OS 曲线图
吴一龙教授认为，「在免疫联合化疗一线治疗 NSCLC 上，帕博利珠单抗是当之无愧的免疫之王，因为它的效果到目前为止是最好的。」
2019 年，国产 PD-1`单抗联合化疗一线治疗 NSCLC 也取得了进展。卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗中国非鳞 NSCLC 人群的 III 期临床研究 (SHR-1210-303）结果在 2019 年的世界肺癌大会上公布。
2019 年 WCLC 大会上公布的 SHR-12120-303 研究的 PFS 数据及亚组分层数据结果
这个研究设计是以 PFS 为终点，和以 OS 为终点的 KEYNOTE-189 以及IMpower 130 研究不同。
吴一龙教授点评道，有一个非常有意思的现象是在 PD-L1 表达阴性的病人中，PFS 是没有达到统计学意义的；但是不管如何，这是中国第一个 PD-1 单抗在非小细胞肺癌联合治疗上取得阳性结果的 III 期临床研究结果。
2019 年不但有帕博利珠单抗推动国内免疫治疗从二线跨入一线，并全面进驻国内鳞和非鳞 NSCLC 一线治疗的临床实践， 而且在小细胞肺癌（SCLC）治疗领域，免疫联合化疗一线治疗也显示了巨大的潜力。
两个不同 PD-L1 联合化疗一线治疗 SCLC 的 III 期临床研究结果中的 OS 数据
注：2020 年 1 月 6 日，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 SCLC 的III期临床研究 KEYNOTE-604 发布数据结果公布，显示相比对照组，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 SCLC 降低疾病进展或死亡风险25%, 达到治疗终点， 从而让 PD-1 单抗紧随 PD-L1 单抗进入 SCLC 的一线治疗 [3]。
吴一龙教授指出，免疫治疗在晚期肺癌中已实现全线覆盖，从纳武利尤单抗的二线治疗到帕博利珠单抗的单药或联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞或非鳞 NSCLC；从 NSCLC 到 SCLC 的一线治疗；从晚期 NSCLC 的一线治疗到 III 期不可切除肺癌的放化疗后的维持治疗；最后，免疫治疗正在慢慢地开始向早期的新辅助治疗挺进。
化疗的毒副作用大，不少患者无法耐受，甚至拒绝化疗。2019 年，除了 KEYNOTE-042 的中国人群研究结果让国内的医生和患者看到了在 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）人群中，免疫单药一线治疗的潜力，在全球范围内，也有 PD-L1 单抗单药一线治疗，以及 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗「无化疗」一线治疗方案临床研究结果的公布。
IMpower 110 中 PD-L1 单抗治疗 PD-L1 高表达 NSCLC 带来显著 OS 获益
对比研究结果显示，无论是 PD-1 还是 PD-L1 单抗，单药一线治疗 PD-L1 ≥ 50% 的 NSCLC 能带来显著的 OS 获益（看下图中标红数字），中位 OS 都在 20 个月，显然，让这批患者「免化疗」已经成为可能。
对比 PD-1/PD-L1 单抗单药一线治疗（KEYNOTE-042 和 IMpower 110），与「双免疫」一线治疗的 Checkmate-227 研究结果
而 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗的免疫联合免疫治疗在 PD-L1 表达阳性患者似乎没有显示出相比单药一线治疗的优势；PD-1 单抗和 PD-L1 单抗单药，以及双免疫一线治疗的中位 OS（mOS）分别为 17.1 个月，16.5 个月和 17.5 个月；而且似乎还不如帕博利珠单抗单抗单药一线治疗中国患者 20.0 个月的 mOS。
「显然在未来的临床实践中，因为单药治疗比免疫双药治疗更方便，肯定应该首选免疫单药一线治疗」， 吴一龙教授这么认为。
但双免疫一线治疗在 PD-L1 阴性人群能带来 17.2 个月的中位 OS， 死亡风险降低 38%。这是目前唯一的无化疗免疫一线治疗 PD-L1 表达阴性 NSCLC 的研究结果。
CHECKMATE-227 中双免疫一线治疗 PD-L1 表达阴性人群带来显著 OS 获益
在新辅助免疫治疗领域，2019 年我们看到有三种模式：一种是免疫单药治疗，一种是双免疫治疗，一种是免疫治疗联合化疗。
免疫单药治疗有三个临床试验，包括帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和国产的 PD-1 免疫检查点抑制剂信迪利单抗；它们的病理完全缓解率 (MPR: major pathological response) 基本是在 20%～40%之间; 双免疫治疗的 MPR 为 33%，但是最好的话是免疫联合化疗治疗，达到了 85%。
所以，是不是术前的免疫联合化疗能够带来最大的 MPR？
吴一龙教授提醒道，这些研究的入组病例数都是非常少，最多的病例有 77 例，其它的都是在二三十例、四十例左右，所以我们今天离这个结论还非常远，我们还要看下一步的结果；而更为重要的是我们要看看 MPR 跟生存有没有联系，只有确定了这种生存的联系，这种新辅助治疗模式才有可能站稳脚跟。
免疫单药治疗 NSCLC 的客观缓解率（ORR）仅在 20-30% 左右，比化疗的 ORR 并未高出多少。我们能否找到免疫治疗的生物标志物，在优势人群中获得更高的响应？
从目前已经公布的临床试验数据来看，在 PD-L1 高表达人群中，ORR 可以达到近 40-50%。虽然，PD-L1 并不完美，但它是目前使用最多，也是公认的最好的预测疗效的一个指标。
未来能否找到比 PD-L1 更好的疗效预测指标？
肿瘤突变负荷（TMB）曾经被认为有望成为一个预测免疫治疗疗效的一个重要指标。
但是吴一龙教授认为，2019 年的多项回顾性研究显示 TMB 似乎与免疫治疗的疗效无关，或者带来矛盾的结果，所以 TMB 目前在免疫治疗中已经不占据一个重要地位。
Mystic 研究是一个研究 PD-L1 联合 CTLA-4 双免疫治疗 NSCLC 的 III 期临床研究，该研究最终得出的是一个阴性的结果，但这个研究也提供了一些新的发现。
该研究发现有三个基因会影响疗效，其中，KEAP1, STK11 基因若存在突变的话，免疫治疗的结局可能不佳，而 ARID1Am 可能是一个正向的疗效的预测因素，如果突变存在的话，免疫治疗的疗效会比较好。
吴一龙教授认为，这几个基因可能只是冰山的一角，而未来我们必须要考虑肿瘤基因的改变对于免疫治疗疗效的影响；NGS（下一代基因测序）技术在免疫精准治疗上将会发挥重要作用。
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参考文献：
[1] 2019 ASCO Abs 8526, Updated Overall Survival with Durvalumab after Chemo-radiotherapy in Stage III NSCLC.
[2] Greg Durm, et al. 2018 WCLC Annual Meeting.
[3] www.merck.com.
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