《柳叶刀》子刊：达格列净减少33%新发糖尿病，两项关键研究再添获益证据！

▎药明康德内容团队编辑

 “一分预防，胜过十分治疗。”（an ounce of prevention is worth a pound of cure．）

——本杰明·富兰克林（Benjamin Franklin）

目前全球有5.37亿20-79岁成人患有糖尿病，占全世界该年龄段人口的10.5%。其中2型糖尿病占绝大多数（超过90%）。而且，随着人口老龄化，以及久坐不动的习惯越来越常见，糖尿病患病率仍在不断攀升。

预防糖尿病有助于降低疾病负担、减少糖尿病并发症，比如糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变。然而，生活方式干预往往难以坚持，减肥手术也有着极为严格的适应症。因此，我们同样需要有效且安全的药物治疗方法来预防糖尿病及其并发症。

SGLT2抑制剂类药物最初作为降糖药面世，且耐受性良好。此后大量研究又证实这类药物还能为患者带来心肾获益，而且这种心肾益处独立于血糖改善。此前，SGLT2抑制剂达格列净在心衰试验的数据还提示，在心衰患者中，达格列净也“反过来”预防了新发糖尿病。

近日，《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表达格列净两项关键试验数据的汇总分析，进一步评估了达格列净对新发2型糖尿病的影响。结果显示，达格列净治疗将慢性肾病和心衰患者的新发2型糖尿病发生风险大幅降低33%。

《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》同期评论文章中，多伦多大学（University of Toronto）Alice Y Y Cheng教授指出，当前，比起讨论是否有必要在临床实践中将达格列净用于糖尿病预防，更应当关注的是两个信息是，有必要在肾脏或心脏病患者中筛查血糖异常；同时，我们现在有足够令人信服的理由在慢性肾病和心衰患者中使用 SGLT2 抑制剂来减少心血管和肾脏风险，而减少2型糖尿病发展可谓“锦上添花”。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

这项研究是对DAPA-CKD试验和DAPA-HF试验数据的汇总分析。两项试验都是3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验，分别证实了达格列净可预防慢性肾病不良结局、降低心血管死亡和心衰加重风险。

此次分析从中纳入了没有糖尿病病史且基线时HbA1c＜6.5%（糖尿病诊断阈值）的4003名参与者：其中1398名（34.9%）来自DADA-CKD试验，2605名（65.1%）来自DAPA-HF试验；1995人（49.8%）接受了达格列净，2008人（50.2%）接受了安慰剂。

在试验的HbA1c连续测定中，如有两个连续值≥6.5%，或在试验访视间隔期被临床诊断为糖尿病，则判定为新发2型糖尿病。

经过中位时间为21.2个月的随访，安慰剂组6.3%（126/2008，事件发生率为3.9/100患者-年）和达格列净组4.3%（85/1995，事件发生率为2.6/100患者-年）的患者发展为2型糖尿病，达格列净组新发2型糖尿病风险显著低33%（HR  0.67[95% CI 0.51 ~ 0.88]；p=0.0040）。两组的差距从4个月开始显现。

▲达格列净组（蓝线）新发2型糖尿病风险显著降低（图片来源：参考资料[1]）

研究之间没有异质性。达格列净的作用在预先指定的关键亚组中都是相似的，这些亚组包括不同的性别、年龄、血糖状态、BMI、肾小球滤过率、收缩压和基线心血管药物使用情况。

研究中出现新发2型糖尿病的患者，超过90%在研究开始时就已经处于糖尿病前期（HbA1c 5.7% ~ 6.4%）。

同期评论文章强调，这反映了两个重要信息：（1）糖尿病前期患者发生 2 型糖尿病的直接风险很高。（2）血糖异常在肾脏疾病或心脏病患者中很常见，对这些患者进行代谢筛查很重要。

此外，研究还发现，随访期间，两组患者平均HbA1c的组间差异都几乎没有变化。都12个月时，达格列净组较安慰剂组的组间差异从为-0.01%（95% CI -0.03 ~ 0.01）。无论研究开始时是否已处于糖尿病前期，两组患者平均HbA1c也基本相似。

▲无论研究开始时是否已处于糖尿病前期，两组患者平均HbA1c的基本相似（图片来源：参考资料[1]）

论文讨论部分指出，这一结果提示，达格列净预防糖尿病的益处不仅仅是血糖生化指标降低的结果，从糖尿病前期到糖尿病进展过程的不可或缺的潜在病理生理过程中，达格列净具有间接益处，包括改善胰岛素抵抗，通过减轻血糖毒性来改善β细胞功能。

同期评论文章也指出，此项分析中只有约 30%患者在基线时的估计肾小球滤过率超过 45 mL/min/1.73 m²，肾功能低于该阈值，SGLT2 抑制剂的血糖功效将受到限制。这支持达格列净对新发糖尿病的影响不仅仅是“掩盖”了疾病进展，而确实起到预防作用。当然，这仍有待随机对照的糖尿病预防试验来证明。

在研究开始时没有 2 型糖尿病的患者中，达格列净耐受性普遍良好。与安慰剂组（32∙3%[648/2004]）相比，达格列净组更少患者（30∙0% [598/1991]）报告严重不良事件。不过达格列净组中止研究药物的频率更高（5∙2% vs 4∙4%），停药最常见的原因是心脏或肾脏疾病或感染。

总结而言，论文指出，除了减少肾脏疾病和心衰进展的临床益处外，达格列净在慢性肾病和心衰患者中可能显著减少新发糖尿病。这对于处于发展为糖尿病高风险的患者尤其重要，包括糖尿病前期患者。