ESC 2021丨LBS抢先看：DAPA-HF研究

北京时间8月27日16：30-17：15，James Curtain教授将会为大家带来DAPA-HF研究的最新结果。

DAPA-HF研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估在标准疗法基础上加用达格列净对比安慰剂的疗效和安全性差异。在本次ESC大会上，James Curtain教授将带来达格列净在射血分数降低的心衰（HF）患者中的应用分析。本文将摘取部分DAPA-HF研究已公布结果，以供参考。

研究背景

DAPA-HF研究

尽管HF是糖尿病最常见、致残和致命的并发症之一，但它并没有成为评估降糖治疗的心血管结局试验的重点。尽管如此，越来越多的证据表明，不同糖尿病药物对发生HF风险的影响不同。具体来说，噻唑烷二酮类和沙格列汀（可能还有阿格列汀）会增加HF住院风险，而在最近的三项试验中，使用钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂的HF住院率有显著降低。在EMPA-REG结局试验中，使用恩格列净治疗的2型糖尿病患者HF住院的相对风险降低了35%；在CANVAS（心血管评估研究计划）中降低了33%；在达格列净对心血管事件的影响试验（DECLARE–TIMI 58）中降低了27%。这些令人兴奋的发现提出了许多问题，包括是何种类型的HF会发生在这些患者中（即射血分数降低或保留）；SGLT2抑制剂是通过何种机制发挥这些有益作用；它们能否独立降糖；是否可扩展到没有2型糖尿病的患者？以及机制方面包括利尿和血液动力学作用，改善心肌代谢，影响心脏离子通道等。此外，SGLT2抑制剂可能与对肾功能的有益作用相关。

一个更大的问题是，SGLT2抑制剂是否也可能对已确诊的HF患者有益。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58研究中，很少有患者在基线时被诊断为HF，而这些患者的心衰表型尚未被报道。然而，糖尿病和糖尿病前期血糖异常在HF患者中相当常见，而伴有糖尿病或糖尿病前期的HF患者具有高心血管死亡及HF住院风险。因此，一种既能降低血糖又能改善HF结局的治疗是非常必要的，特别是如果不伴有体重增加和低血糖的风险，如一些传统疗法（胰岛素和胰岛素促分泌剂）的情况一样。此外，SGLT2抑制剂的有利作用机制甚至可能延伸到没有明显血糖异常的HF患者。

为进一步探索这些可能性，研究人员设计了一项前瞻性、安慰剂、随机对照试验，研究达格列净对射血分数降低的HF患者发病率和死亡率的影响—达格列净预防HF不良结局试验（DAPH-HF）。

研究方法

DAPA-HF研究

DAPH-HF对比了每日服用10 mg达格列净与服用安慰剂在常规护理条件下的有效性和安全性。该研究从多中心纳入≥18岁，心功能NYHA Ⅱ-Ⅳ级并已接受了根据各地指南推荐的抗HF治疗方案但射血分数仍不理想（LVEF≤40%）的HF患者。其中基线时的抗HF治疗方案在没有禁忌或者不耐受的情况下，依据指南推荐采用足够剂量的ACEI、ARB、BB、醛固酮受体拮抗剂等药物。生化指标需满足NT-proBNP≥600 pg/ML,房颤或房扑患者NT-proBNP需≥900 pg/ML且既往没有心衰住院史。排除标准包括：存在低血压症状或者收缩压＜95 mm Hg，肾功能损伤eGFR＜30 mL/min/1.73m²，1型糖尿病及其他不可抗或限制预期寿命的因素。平均随访18.2月，研究设计见图1。

图1

研究终点

DAPA-HF研究

主要有效性终点：HF恶化和心血管死亡的复合终点。
次要有效性终点：全因死亡率、HF住院和心血管死亡的复合终点。

研究结果

DAPA-HF研究

达格列净在心力衰竭和射血分数降低患者中的作用

在心衰标准治疗的基础上，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化（因心衰住院或紧急就诊）风险达26%（HR 0.74，95%CI 0.65-0.85，P=0.00001），其中心血管死亡风险显著下降18%（HR 0.82，95%CI 0.69-0.98，P=0.03）；心衰恶化风险显著下降30%（HR 0.70，95%CI 0.59-0.83，P＜0.001）；在伴或不伴糖尿病患者中保持了结果的一致性；全因死亡风险显著下降17%（HR 0.83，95%CI 0.71-0.97，P=0.0022）。（图2）

图2.心血管事件终点

达格列净对心衰伴射血分数降低患者临床症状、生理功能和生活质量的影响

本分析中，研究人员采用堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评估了达格列净对多种健康状况的影响。

与安慰剂对比，达格列净对降低心血管死亡或HF恶化的作用在KCCQ-TSS范围内是一致的[从最低到最高三分位的风险比（HR）分别是0.7、0.77和0.62]。采用达格列净治疗的患者，第8个月时的平均KCCQ-TSS、临床总评分和总体总评分均有明显提高（分别比安慰剂组高2.8分、2.5分和2.3分）；更多的患者至少获得小、中、大幅度的改善（优势比分别为1.15、1.15和1.14）。（图3，图4）

图3. 与安慰剂相比，达格列净对基线时KCCQ-TSS三组临床事件的影响

图4. 达格列净与安慰剂在8个月内对KCCQ评分的影响

达格列净对不同年龄心衰患者预后的影响

共4744位22-94岁[平均66.3岁（SD 10.9）]的患者被随机分组：55岁以下的有636位（13.4%）、55-64岁的有1242位（26.2%）、65-74岁的有1717位（36.2%）、75岁及以上的有1149位（24.2%）。每个年龄段主要预后的发生率分别为13.6%（95%CI 10.4–17.9）、15.7%（95%CI 13.2–18.7）、15.1%（95%CI 13.1–17.5）和18.0% （95% CI 15.2–21.4），与达格列净/安慰剂的风险比分别为0.87（95% CI 0.60–1.28）、0.71（95% CI 0.55–0.93）、0.76 （95% CI 0.61–0.95）和0.68（95% CI 0.53–0.88）。在主要预后、全因死亡率和症状的组成部分中观察到了相似的效益。虽然不良反应事件和药物终止治疗随年龄的增长而增加，但在任何年龄段均不显著。（图5，图6，图7）

图5.按年龄分类的主要终点的累积发病率

图6.达格列净按年龄分类的作用

图7.达格列净对不同年龄结局的影响

达格列净对合并或不合并糖尿病心衰患者的心衰恶化和心血管死亡的影响

4744名患者中[平均年龄，66岁；1109名（23%）女性；2605名（55%）无糖尿病]，4742名患者完成了试验。在没有糖尿病的参与者中，达格列净组1298名患者中的171例（13.2%），安慰剂组1307例患者中的231例（17.7%）出现终点事件（HR：0.738）。在糖尿病患者中，达格列净组1075例中的215例（20.0%），安慰剂组1064例中的271例（25.5%）出现终点事件（HR：0.75）。在没有糖尿病和糖化血红蛋白水平低于5.7%的患者中，达格列净组438例中的53例（12.1%），安慰剂组419例患者中的71例（16.9%）出现终点事件（HR：0.67）。在糖化血红蛋白至少为5.7%的患者中，达格列净组860例患者中有118例（13.7%），安慰剂组888例患者中160例（18.0%）出现终点事件（HR：0.74）。在无糖尿病的患者中，7.3%的达格列净组的患者和6.1%的安慰剂组的患者报告不良事件。在糖尿病患者中，7.8%达格列净组和7.8%安慰剂组患者报告不良事件。在无糖尿病患者中，达格列净组和安慰剂组分别有4.8%和6.0%的患者出现肾脏不良事件，在糖尿病患者中，达格列净组和安慰剂组分别有8.5%和8.7%的患者出现肾脏不良事件。（图8，表1）

图8.主要复合终点

表1.相关不良事件、导致研究治疗中断的不良事件和严重不良事件的事后分析

基础利尿剂应用对达格列净治疗心衰时的疗效影响

在4616位受试患者中，736位（15.9%）未采用利尿剂治疗，1311位（28.4%）利尿剂剂量＜40 mg、1365位（39.6%）40 mg和1204位（26.1%）服用＞40 mg的利尿剂。相比安慰剂组，达格列净可降低所有亚组的主要终点风险：HR分别是0.57（95% CI 0.36-0.92）、0.83 （95% CI 0.63–1.10）、0.77 （95% CI 0.60–0.99）和0.78 （95% CI 0.63–0.97）。服用任何利尿剂的患者的HR为0.78（95% CI 0.68-0.97）。各利尿剂组的症状和治疗耐受的改善一致。（图9，图10）

图9.根据基线利尿剂治疗的疗效结果森林图

图10. 安慰剂组和达格列净组的利尿剂剂量

达格列净治疗对HFrEF患者肾功能和预后的效益

达格列净对主要和次要预后的效应没有因eGFR分类而不同。与eGFR≥60 mL/min·1.73m²的患者相比，有慢性肾病患者的主要终点的HR为0.71（95%CI 0.59–0.86）vs. 0.77（95%CI 0.64-0.93）。虽然达格列净治疗没有减少肾脏复合结局事件（HR 0.71, 95%CI 0.44-1.16，P=0.17），但在第14天和第720天之间达格列净治疗的患者的eGFR降低速度减慢[-1.09 vs. -2.85（安慰剂组）]，P<0.001）。无论有无2型糖尿病都可以观察到类似的效应（P=0.92）。（图11，图12，图13，图14）

11.达格列净对主要预后的影响

12.达格列净对预定肾病复合结局的影响

图13. 达格列净对eGFR降低速度的影响

图14. 达格列净对基础有无糖尿病患者的eGFR的影响

研究结论

EMPEROR-Preserved研究

1.达格列净可显著改善HF症状，减少住院率和提高生存率，在伴或不伴糖尿病的HF患者中同样有效。

2.在KCCQ基线范围内，达格列净可明显降低HF伴射血分数降低患者心血管疾病的死亡率和HF恶化，改善临床症状、身体功能和生活质量。此外，达格列净显著增加了健康状况至少获得小、中、大幅度改善的患者比例。

3.达格列净可降低广泛年龄段患者的HF恶化和死亡风险，改善临床症状。且与安慰剂相比，未见显著发生的不良反应事件。

4.达格列净可显著降低射血分数降低的HF患者病情恶化或死亡的风险，且与糖尿病状态无关。

5.达格列净在DAPA-HF试验中的各利尿剂亚组中的疗效和安全性一致。

6.基础肾功能不影响HFrEF患者采用达格列净治疗时对死亡风险的有利效应。此外，达格列净治疗可以延缓eGFR下降的速度，包括那些没有糖尿病的患者。

DAPA-HF的研究结果已公布多项，本文仅摘取部分进行报道。更多关于该研究的最新分析内容请关注本次ESC大会！

参考文献

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来源：ESC 2021