CK注：日本JES原醛指南的英文版本2022年发表于Endocrine Jounal。至少有三个特点值得注意，首先是进行全国范围的检测方法统一的尝试；其次，方法学的改变导致区分典型和临界范围，并有不同的路径；第三、与其他高血压相关学会和团体的指南进行协调。尤其是第一点和第三点，国内的问题非常突出，各种检测方法林立，各个团体之间指南缺乏协调；可能也需要规范。另外，日本指南纳入了临床中一些细节的内容，比如醛固酮/皮质醇共分泌的问题，妊娠合并原醛的问题等。
CK注：以往公众号内重要的原醛内容：
临床实践 l 2021原醛症的诊治：现实和挑战(临床，全文)**临床实践 l 2021原醛症的诊治：现实和挑战(理念和基础，全文)**指南共识 l 2021国际组织病理学共识：单侧原发性醛固酮增多症（全文，CK笔记版）**临床综述 l 2020原发性醛固酮增多症：发病机制和治疗**指南共识 l 2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症（全文,M）**临床问题 l 2020老年原发性醛固酮增多症（M）**经典文献 l 2018原发性醛固酮增多症的诊断和治疗:实用临床观点*经典文献 l 2017单侧原发性醛固酮增多症肾上腺切除术后的结局（PASO）：一项关于国际队列中结果指标和缓解分析的国际共识**W14th l 疾病 l 原发性醛固酮增多症（全）**指南共识 l 2021 l 日本内分泌学会
原发性醛固酮增多症诊治
临床指南
（全文）
编译：陈康
摘要
原发性醛固酮增多症(PA)与心血管疾病的发病率和死亡率高于原发性高血压有关。日本内分泌学会(JES)根据证据(尤其是来自日本的证据)制定了PA的更新指南。
应优先筛查高血压中PA高患病率人群，醛固酮与肾素比值≥200以及血浆醛固酮浓度(PAC) ≥60 pg/mL作为阳性结果切点。虽然应该通过一项阳性确诊试验来确认醛固酮分泌过多，但具有典型PA表现的患者可以绕过。由于分析方法从放射免疫分析改为化学发光酶免疫分析，PAC值降低，因此为筛查和确诊试验设定了临界范围，并临时指定为阳性。
下一步推荐对处于临界范围内的患者采用个体化药物治疗。
推荐评估肾上腺大腺瘤患者的皮质醇共分泌。
尽管推荐在肾上腺切除术前对肾上腺静脉取样进行侧化检验，但应仔细选择患者，而不是所有患者，推荐对具有典型PA表现的年轻患者简化步骤。
ACTH刺激后的选择性指数≥5和偏侧化指数> 4分别定义成功的导管插入术和单侧亚型诊断。
推荐单侧PA采用肾上腺切除术，双侧PA采用盐皮质激素受体拮抗剂。应始终确保系统化以及个体化的临床实践。
本JES指南2021为PA的临床实践提供更新的合理证据和推荐，从而提高高血压临床实践的质量。
介绍
原发性醛固酮增多症(PA)是可治愈高血压的主要病因，在高血压患者中高度流行，是难治性高血压的原因之一，与靶器官损害密切相关[1-3]。因此，正确诊断和治疗PA在高血压的日常临床实践中具有重要意义。（美国）内分泌学会（ES）已发布临床实践指南[4，中文全文可见公众号内链接：
指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**]，其他各种学术团体[5-8；部分中文链接可见文首相关链接]也有指南。在医学协会和学术团体的各种活动之后，临床实践指南的制定有助于大幅改善日本高血压和PA的临床实践。然而，有必要定期修订指南，以反映最新证据[9]。更重要的是，考虑到日本医疗保险体系的框架，应纳入日本证据。在过去的六年里，日本积累大量证据。特别是，主要由日本医学研究开发署(AMED/ the Japan Agency of MedicalResearch and Development)支持的名为“日本原发性醛固酮增多症研究”(JPAS/ Japan Primary Aldosteronism Study)和“日本罕见/难治性肾上腺疾病研究”(JRAS/ theJapan Rare/Intractable Adrenal Diseases Study)的多中心临床研究创建了大规模PA登记，并提供许多日本独有的证据。在这样的背景下，日本内分泌学会PA指南工作组开发新的PA临床实践指南。系统地生成一系列重大临床问题(CQ/ clinicalquestions)的临床答案。指南根据日本的医疗保险制度，尽可能多地利用日本的证据，对PA的诊断和治疗提出适当的推荐。
方法
为方便指南阅读，方法学部分放于文后。
临床问题
图1 日本PA临床实践的流程（各临床问题在流程中的位置）
*1括号中的建议和证据的强度。
*2通过CLEIA方法检测的PAC。
*3临界范围内的结果暂时指定为阳性。应根据每位患者的需要和临床表现，分别确定诊断程序和治疗方法。
*4建议在PA有典型表现的患者中进行使用(1B)。
*5如果药物治疗无效，考虑对双侧患者进行肾上腺切除术(2C)。
*6将MRA作为一线药物治疗(1A)。
ARR，醛固酮与肾素比值；CCT，卡托普利激发试验；CQ，临床问题；CR，对侧比值；DEX，地塞米松；LI，侧化指数；MDCT，多探测器行计算机断层扫描；PAC，血浆醛固酮浓度；SIT，盐水输注试验
总论
CQ1. 什么是PA？
R1.1 PA是肾上腺自主分泌醛固酮诱导继发性高血压的主要原因(A)。
R1.1 推荐根据PA临床指南进行充分诊断和特异性治疗(1A)。
证据和评论
PA是一种涉及肾上腺醛固酮分泌过多的疾病，由Conn JW于1955年首次描述[1]；是继发性高血压的主要原因。PA的发病机制包括自主性醛固酮分泌过多导致肾脏钠重吸收和钾排泄，随后是血管内容积扩张。其特征为高血压、低钾血症和肾素抑制。PA患者卒中、左心室肥厚、房颤、冠状动脉疾病和心力衰竭等脑血管和心血管并发症的患病率高于原发性高血压(EH) [10,11]。
在一项荟萃分析中，与EH患者相比，PA患者发生以下事件的风险增加[12]：
卒中(比值比[OR] 2.58)、
冠状动脉疾病(OR 1.77)、
房颤(OR 3.52)、
心力衰竭(OR 2.05)
糖尿病(OR 1.33)、
代谢综合征(OR 1.53)
左心室肥厚(OR 2.29)。
因此，建议根据PA的临床指南进行适当的诊断和治疗[6,7]。同样重要的是，个体化医疗也应尊重患者在对疾病有足够的知情同意后不进行进一步检查而选择药物治疗的意愿。
CQ2. PA在高血压患者中的患病率如何？
R2.1 据报道，高血压患者PA的患病率在初级保健中心为3-12%，在转诊中心为5-29%(B)。
证据和评论
由于不同研究在患者选择、筛查程序、激素测定、确诊试验类型和相关切点方面存在差异，因此所报告的高血压患者PA患病率存在很大差异。然而，由于临床实践指南建议使用血浆醛固酮浓度(PAC)和血浆肾素活性(PRA)进行PA筛查，PA的患病率有所增加:在初级保健中心分别为3.8–12.7%，在转诊中心分别为5.6–29.8%[13-15]。据报道，PA在重度高血压患者中 (正常高值血压，5.5%；1级，4.2%；2级，10.2%；3级，16.4%) [13]或低钾血症(28.1% vs. 4.3%正常血钾) 的患病率较高[15]。
尽管指南发布后日本PA的新诊断数量逐年增加[5,6]，但大部分患者为双侧PA [16,17]。
CQ3. PA患者的脑、心血管和慢性肾脏疾病患病率是否高于EH患者？
R3.1 PA患者的脑血管和心血管疾病以及卒中、左心室肥厚、房颤、冠状动脉疾病、心力衰竭和蛋白尿等肾脏并发症的患病率高于EH (B)。
R3.2 高PAC、低钾血症、单侧亚型和自主皮质醇共分泌会导致脑和心血管疾病及肾脏并发症(B)。
R3.3 PA患者的肥胖、糖耐量异常和睡眠呼吸暂停综合征发生率高于EH (B)。
EH:原发性高血压
证据和评论
经年龄和血压调整后，PA患者的脑和心血管疾病以及卒中、左心室肥厚、房颤、冠状动脉疾病、心力衰竭和蛋白尿等肾脏并发症的患病率高于EH患者[11,18]。在JPAS建立的PA数据库中，脑和心血管疾病的总患病率为9.4%(卒中，7.4%；缺血性心脏病，2.1%；心力衰竭，0.6%；和房颤,2.8%)，平均年龄为53.2岁，平均血压为141.4/86.5 mm Hg，这一患病率明显高于年龄、性别和血压匹配的EH患者[11]。尤其是高PAC (≥125 pg/mL)、低钾血症和单侧亚型显著增加了脑和心血管疾病的调整比值比[11]。此外，PA患者的左心室肥厚率高于EH患者[12]。在JPAS，通过卡托普利激发试验(CCT)或盐水输注试验(SIT)确定的PAC和低钾血症与左心室质量指数显著相关，在药物或手术治疗6至12个月后显著改善[19]。与高PAC患者相比，一项研究显示，PAC正常的PA患者与EH患者之间的心血管事件风险无显著差异[20]。此外，同时分泌醛固酮和皮质醇的肾上腺腺瘤患者的心血管并发症发生率高于产生醛固酮的腺瘤(APA) [21]。
据报告，肾功能损害(肾小球滤过率[eGFR]<60 mL/min/1.73 m2或蛋白尿定义为试纸检测的 , 或 结果)的患病率为19.7%。PA患者的蛋白尿患病率显著高于年龄和血压相似的EH患者。与年龄、性别和血压匹配的EH患者相比，高PAC和低钾血症显著增加了PA患者肾功能损害的比值比[18]。在一项荟萃分析中，与非PA高血压患者相比，PA患者的eGFR和蛋白尿患病率较高，而MRA和肾上腺切除术有助于PA患者的eGFR和蛋白尿改善[22]。另据报告有肾功能损害的PA患者的PAC高于无肾功能损害的PA患者[18]。此外，首次就诊时尿白蛋白排泄率较高和低钾血症是PA特定治疗后eGFR下降的预测因素[23]，并且在早期MRA治疗时eGFR的降低越剧烈，治疗后的降低就越轻微[24]。
JPAS研究表明，PA患者的糖尿病患病率为21.6%，高于年龄和性别匹配的EH患者或普通人群[25]。在一项荟萃分析中，PA患者发生代谢综合征和糖尿病的风险显著高于EH患者[12]。PA患者的睡眠呼吸暂停综合征患病率为67.6%[26]。
筛查
CQ4. 哪些高血压患者应进行PA筛查？
R4.1 推荐对所有高血压患者进行PA筛查，尤其是PA患病率高的患者(1B)。
R4.2 疑似PA的临床特征包括自发性低钾血症、顽固性高血压、40岁前发病的高血压、肾上腺肿瘤、年轻时中风和睡眠呼吸暂停综合征(C)。
证据和评论
虽然PA的典型特征是高血压和低钾血症，但最近的研究表明，随着筛查的推广，许多PA患者的血清钾浓度正常[27]。由于PA患者发生心血管和肾脏并发症的风险较高[10,11]，推荐在所有高血压患者中进行PA筛查，尤其是对临床特征可疑的PA患者。最近的研究报告表明，与继续对难治性高血压患者进行药物治疗相比，筛查PA具有成本效益[28,29]。
自发性低钾血症、顽固性高血压、40岁前出现高血压、高血压(> 150/100 mmHg)、CT上出现肾上腺肿瘤、年轻时中风和睡眠呼吸暂停综合征是可疑PA的高血压患者的特征[4,27,30-32] (表3)。PA的血压切点从> 160/100 mmHg更改为[6,7]至> 150/100 mmHg(根据美国内分泌学会指南)[4]。强烈推荐在儿童高血压病例中进行PA筛查，因为I型家族性醛固酮增多症的患病率较高，且并不总是伴有低钾血症[33,34]。
表3 高血压患者原醛高患病率分组
1
低钾血症(包括利尿剂诱导的)
2
顽固性高血压
3
40岁前患高血压
4
未治疗的血压≥150/100 mmHg
5
肾上腺肿瘤
6
年轻时中风发作
7
睡眠呼吸暂停综合征
CQ5.如何筛查PA？
R5.1 推荐使用CLEIA*1检测的PAC作为诊断PA的参考(1A)。
R5.2.1 推荐在ARR (PAC/PRA比值)≥200且PAC ≥60 pg/mL时判定筛查试验阳性(2C)。当ARR在100–200(设定为临界范围)和PAC ≥60 pg/mL之间时，推荐判断筛查试验为暂时阳性，直到CLEIA的PAC得到推广并确定其最佳界限。对于筛查呈暂时阳性的患者，考虑到患者意愿、年龄和临床表现，包括低钾血症和CT显示肾上腺肿瘤，推荐对包括确诊试验在内的后续医疗管理进行个体化(2C)。相反，即使筛查结果为阴性，PA也未被完全排除(2C)。
R5.2.2 当检测ARC而不是PRA时，推荐当ARR (PAC/ARC比值)≥40且PAC ≥60 pg/mL时判定筛查试验阳性(2D)。当ARR (PAC/ARC比)介于20-40(设定为临界范围)且PAC ≥60pg/mL，推荐判定筛查试验为暂时阳性, 并接受与R5.2.2.1相同的个体化管理(2D)。
R5.3 尽管希望在隔夜空腹后在清晨仰卧位进行血液采样，但在坐位的任何时间获取的血液可用于筛查(2C)。
R5.4 推荐将降压药物转换为钙通道阻滞剂、α-阻滞剂或其组合(2C)，以避免出现假阳性和假阴性结果。然而，高血压和低钾血症的适当药物治疗应始终优先考虑筛查(1B)。
* 1 PAC的检测方法由RIA改为CLEIA。由CLEIA检测的PAC与由LC-MS/MS检测的PAC几乎相当。
ARC，活性肾素浓度；PRA，血浆肾素活性
证据和评论
自2021年4月起，用于PAC的RIA试剂盒(SPAC-SAldosterone kits)不再在日本使用，而是完全由CLEIA取代[35-40]。由于CLEIA试剂盒对醛固酮认证参考物质(NMIJ CRM 64026402，日本国家计量科学研究院)具有良好的可追溯性，且与LC-MS/MS结果具有良好的相关性，因此推荐使用CLEIA提供的PAC诊断PA。用于PAC测定的CLEIA方法的特点及其与常规RIA方法的比较见表4。由于CLEIA得出的PAC低于RIA得出的PAC，因此需要重新考虑筛查和确证试验的切点值。
表4 CLEIA法测定PAC的特点及其与常规RIA法的比较
产品名称
Lumipulse Presto醛固酮/Lumipulse G醛固酮
Accuraseed 醛固酮·S
Determiner CL醛固酮
制造商
FUJIREBIO INC.
FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp.
Minaris Medical Co., Ltd.
检测原理
CLEIA
CLEIA
CLEIA
校准参考材料(NMIJ CRM 6402)*1
是
是
否
试剂盒的表达值
相当于LC-MS/MS
相当于LC-MS/MS
相当于RIA(从CLEIA到LC-MS/MS的转换公式:Y = 0.78X)*5
从CLEIA (X)到RIA (Y)的转换公式(pg/mL)
Y = 1.174X 42.3*2
Y = 1.61X 31.9*4
Y = 1.307X 44.1*3
Y = 1.0X 42.3*5
从RIA (X)到CLEIA (Y)的转换公式(pg/mL)
Y = 0.852X – 36.0*2
Y = 0.62X – 19.8*4
Y = 0.765X – 33.7*3
Y = 1.0X – 42.3*5
通过RIA测得的对应于120 pg/mL的CLEIA值*6
66.2 pg/mL*2
54.6 pg/mL*4
58.1 pg/mL
77.7 pg/mL
通过RIA测得的对应于60 pg/mL的CLEIA值*6
15.1 pg/mL*2
17.4 pg/mL*4
12.2 pg/mL
17.7 pg/mL
内容基于引用参考文献中的已发表数据和制造商的资料(截至2021年5月30日)
*1（日）药品和医疗器械管理局(https://www.pmda.go.jp/)
*2制造商根据参考文献35进行的设置(Nishikawa T等 .)
*3 Ozeki Y等 (参考文献39)
*4 Teruyama K等 (参考文献37)
*5 Nishikawa T，Kuwa K(参考文献40)
*6使用从底部第3行所示的从RIA (X)到CLEIA(Y)的转换公式进行的转换。
为了筛查PA，通常采用醛固酮与肾素比值(ARR)[30,41-43]；各国的切点值在200-400之间(PAC [pg/mL]/PRA [ng/mL/h])。虽然有必要根据PAC检测方法的变化对ARR切点值进行复核，但RIA的常规切点值200 (pg/mL/ng/mL/h)明显低于其他国家。RIA值不符合国际标准的LC-MS/MS等效值。因此，作为阳性筛查的要求，我们通过CLEIA保持了相同的ARR切点值200。然而，RIA的ARR值200几乎等同于CLEIA的ARR值100。因此，通过CLEIA将介于100–200的临界范围内的ARR指定为暂时阳性。替代PRA的ARC用于评估肾素[44-46]。虽然很难将ARC转换为PRA，但为了方便起见，将ARR(PAC/ARC) ≥40定义为阳性结果。此外，在进行PAC/PRA后，还将20-40范围内的切点ARR (PAC/ARC)指定为暂时阳性。
ARR受其分母PRA的强烈影响；即使是较低的PAC也可能导致阳性筛查结果[47,48]。因此，为避免假阳性结果，在梅奥诊所联合使用PAC(即≥150 pg/mL )[41]，日本PAC≥120 pg/mL[6,7])联合ARR ≥200已被提议作为筛查标准。此外，与PAC正常的患者相比，PAC较高的患者（JPAS研究的PAC[放射免疫分析]>125 pg/mL[11]；单中心研究的PAC[放射免疫分析]>160 pg/mL[20]）的心血管事件发生率较高。放射免疫分析法测得的PAC为120 pg/mL，已被用作PAC临界值，分别对应于LC-MS/MS法测得的48.5 pg/mL和CLEIA法测得的54.6 pg/mL、58.1pg/mL和66.2 pg/mL。此外，CLIEA得出的SIT中PAC的切点值为60 pg/mL[49]。综上所述，推荐使用PAC ≥60 pg/mL作为PAC的切点，与ARR ≥200联合用于阳性筛查试验。
推荐在ARR (PAC/PRA) ≥200或ARR (PAC/ARC) ≥40且PAC ≥60 pg/mL时判定筛查试验阳性。当ARR (PAC/PRA)在100–200之间或ARR(PAC/ARC)≥在20-40之间且PAC ≥60 pg/mL时，筛查试验也被指定为暂时阳性，直到CLEIA的PAC被推广并确定其最佳界限。推荐根据患者意愿、年龄和临床表现(低钾血症、CT显示的肾上腺肿瘤等) 对暂时阳性筛查患者进行个体化医疗管理。有必要通过积累进一步的证据，在RIA和CLEIA对ARR的判断存在差异时，优化CLEIA对ARR的切点值和患者的医疗管理政策。然而，值得注意的是，即使筛查结果为阴性，PA也未被完全排除。
由于PAC和PRA受采血条件的影响，推荐隔夜空腹后，清晨以仰卧位采血[50]。然而，在日常临床实践中可能很难严格遵守预期条件。对于第一次筛查指标，可以接受坐姿简单的血液取样，推荐根据需要在更严格的要求下进行血液取样。
许多降压药物会影响肾素和醛固酮的浓度。β-阻断剂可能通过抑制肾素而导致假阳性结果[51,52]，而利尿剂可能通过升高肾素产生假阴性结果。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素1型受体阻滞剂(ARB)和钙通道阻滞剂往往会导致假阴性结果[50]，但作用无临床显著性[45]。α-阻断剂不影响肾素或醛固酮浓度[22]。但是，在典型PA中，这些降压药物不会影响筛查结果[53]或亚型检测[54]。
推荐将降压药物转换为钙通道阻滞剂、α-阻滞剂和联合用药，以避免出现假阳性和假阴性结果。ACE抑制剂和ARB也可酌情在筛查时不停用。治疗高血压始终优先于筛查。
确诊试验
CQ6 我们如何确认醛固酮分泌过多？
R6.1 推荐采用确证试验来证明自主性醛固酮分泌过多，并排除假阳性筛查结果(1B)。
R6.2 PA的明确临床诊断需要一项阳性确诊试验(1C)。没有证据表明应进行多少次确证试验以最大限度地提高PA的诊断敏感性、特异性和成本效益(C)。
R6.3 没有证据表明任何一种确证试验优于其他试验。然而，应考虑将CCT作为评估其安全性和可行性的首选方案。推荐根据每个患者的临床情况选择最佳的确证试验(2C)。
CCT，卡托普利激发试验
证据和评论
尽管ARR对PA筛查有效且敏感性为64–94%，但既往报告表明，筛查结果为阳性的受试者中有30–50%没有PA [55]。因此，有必要进行自主醛固酮分泌过多的确证试验。
（美国）内分泌学会指南推荐四种验证性试验[4]:
CCT、
SIT、
口服盐负荷试验(OSLT)
氟氢化可的松抑制试验。
然而，日本内分泌学会的指南推荐使用[6,7]：
CCT、
SIT、
OSLT
呋塞米立位试验(FUT) 。
PA的最终临床诊断以往至少需要两次阳性确诊试验，但目前只需一次阳性试验[4,6,7]。虽然增加阳性试验的数量可以提高PA的诊断特异性，但尚无研究表明有多少确证试验最适合最大限度地提高PA的诊断敏感性和特异性以及成本效益。一项研究表明，在确诊试验中出现两个阳性结果的患者比出现一个阳性结果的患者发生心血管事件的几率更高[56]。另一方面，当仅有一项确证试验为阴性时，我们不能排除PA。额外检查应根据需要视患者具体情况而定。
最近的一项荟萃分析显示，CCT和SIT的PA诊断准确率相似[57]。在中国高血压患者中进行的一项比较研究表明，CCT和SIT的诊断准确性与氟氢化可的松抑制试验相当[58]。另一项头对头试验比较了在不同钠摄入水平的患者中，CCT与SIT检测APA的能力。在钠摄入量低于7.6g/天的患者中，SAT诊断APA的阳性似然比超过了CCT。然而，在钠摄入量较高时，这种差异较小[59]。因此，在日常临床实践中，没有确切的证据表明哪种确诊试验优于其他试验[60]。
表5显示每个确诊试验的特征。
CCT通常安全且更容易实施，即使在门诊诊所也是如此。对于不能接受其他检查的心力衰竭患者，此检查也可能可行。血管性水肿是ACE的一种罕见但严重的不良反应，需要谨慎处理。本指南将ARR ≥200(PAC/PRA)或≥40 (PAC/ARC)指定为筛查中ARR后的阳性CCT结果。此外，我们将范围为100-200 (PAC/PRA)或20-40 (PAC/ARC)的ARR设定为边界范围，并指定为暂时阳性(参见CQ5)。考虑到每位患者意愿和临床表现(低钾血症、CT显示肾上腺肿瘤等)，推荐对亚型检测和治疗进行个体化管理(见CQ22)。尽管使用PAC(>120 pg/mL，通过RIA)作为CCT阳性的替代标准[6]，阳性结果率低于ARR标准[61]，其诊断意义有待进一步探讨。
表5 自主性醛固酮分泌过多确证试验比较
*1，*2来自各种报告的数据
SIT也被广泛用作确认性检测。最近的一项研究表明，SIT后PAC 61.6 pg/mL (由CLEIA检测)诊断PA的敏感性和特异性分别为95.4%和80.0%，78.2 pg/mL的PAC诊断PA的敏感性和特异性分别为86.7%和86.2%[49]。作者得出结论，如果PAC > 78.2 pg/mL，则PA的可能性很大，如果PAC < 61.6 pg/mL，则可以排除PA。将61.6–78.2 pg/mL之间的PAC设置为灰色区域。与CLEIA的数据一致[49]，我们在修订后的指南中决定将CLEIA确定的60pg/mL PAC作为SIT的切点值。然而，通过RIA测得的60pg/mL PAC(日本的SIT切点值)对应于通过CLEIA测得的12.2–15.1 pg/mL浓度[37,39]。因此，将12-60 pg/mL之间的PAC设定为临界范围，并指定为暂时阳性，直至确定CLEIA的PAC最佳界限。对于那些在临界范围内PAC的患者，随后针对AVS亚型诊断的医疗管理和治疗应与CCT一样个体化(参见CQ22)。尽管有研究报告称坐位式SIT在降低假阴性率方面优于卧位式SIT[62]，但在日本PA患者中，这两个体位之间的差异仍然未知。由于SIT可能导致低钾血症和血压升高，因此不应用于未控制高血压、肾衰竭、心力衰竭、重度低钾血症和严重心律失常的患者。
FUT长期以来一直是日本的确证试验之一。由于FUT可能因低血压或低钾血症而导致虚脱或意识不清，因此在检测过程中应严格提示并仔细观察患者。尽管OSLT显示高诊断准确性，但低再现性[63]、严重高血压或心功能不全患者的风险以及肾功能损害的假阴性结果限制了其更广泛的实施。
表6显示用于PA确诊试验和筛查的既往诊断标准和新诊断标准的比较。基于其安全性和可行性，CCT将成为PA的一线验证性检验，之后是SIT。然而，需要仔细考虑合并症和进行检测的医疗环境，以选择针对单个患者的最佳检测。
表6 PA筛查和确证试验新旧诊断标准比较
*2由CLEIA检测的PAC。*1通过RIA检测的PAC。
*3考虑到通过RIA和CLEIA分离的PAC值，为筛查的ARR和SIT的CCT和PAC设定了临界范围，并临时指定为筛查和确诊试验的阳性(参见CQ5，CQ6)。
*4当每日尿量为1.5 L时，由PAC从RIA向CLEIA的转换公式生成的参考值。CLEIA尚未确定PAC的证据。
CQ7.哪些病例无需进行确证试验？
P1．推荐在PA筛查试验阳性伴自发性低钾血症(血清钾浓度< 3.5 mEq/L)、高基线PAC (>100 pg/mL*1)和肾素抑制的病例，绕过确诊试验，确认PA诊断。(2B)。
*1由CLEIA检测
证据和评论
原则上，推荐在筛查结果为阳性的情况下，进行确认性检测以确认醛固酮分泌过多。根据日本高血压学会(JSH)2019年指南，对于ARR >1，000且PAC>200 pg/mL的患者(通过RIA)，我们可以绕过验证性检测[7]。根据（美国）内分泌学会PA临床实践指南，对于自发性低钾血症、PAC >200 pg/mL和肾素抑制的病例，我们可以绕过确证试验[4]。根据法国内分泌学会指南，在筛查结果为阳性(ARR >300且基线PAC >90 pg/mL)或基线PAC >200 pg/mL的病例中，我们可以在两个不同的时机确认PA诊断[64,65]。
在JPAS，涉及2340例PA患者，基线PAC >308.5 pg/mL(RIA(> 171 pg/mL)(CLEIA)和PRA <0.6ng/mL/h被视为可绕过确诊试验的标准[66]。在另一项涉及252名PA和75名非PA患者的日本研究中，PAC在RIA上> 300 pg/mL(> 166 pg/mL在CLEIA上)，或PAC在RIA上为200–300 pg/mL(100–166 pg/mL在CLEIA上)加上低钾血症是可绕过确诊试验的指征[67]。在一份涉及518例PA和266例非PA患者的中文报告中，PAC >200 pg/mL、ARC <2.5 μIU/mL (PRA <0.4 ng/mL/h)和低钾血症是可绕过确证试验的指征[68]。肾素的检测下限以下因所用检测方法而异，但通常以PRA <0.5 ng /mL/hr和ARC <2.5 pg/mL作为判断的界限。
CQ8. 地塞米松抑制试验有哪些适应症？
P1.推荐对通过计算机断层扫描(CT)检测到的肾上腺肿瘤患者进行地塞米松(1 mg)抑制试验，以评估皮质醇共分泌的存在(2C)。
证据和评论
伴有醛固酮和皮质醇共同分泌的腺瘤在PA中的患病率为3.9–77.6%[69]和单侧PA的23.4%[25]。此外，因APA行肾上腺切除术的病理学发现已证明在大多数情况下与皮质醇产生相关的酶可表达(CYP17A1:n = 21/21，100%；CYP11B1: n =17/21，81%) [70]。醛固酮和皮质醇共分泌腺瘤具有多种临床特征，包括与产生醛固酮的腺瘤相比，其体积更大(> 20 mm)且葡萄糖耐量异常、骨质疏松、蛋白尿和心血管事件的发生率更高[21,25,71-74]。此外，APA中皮质醇的共同分泌会抑制对侧肾上腺皮质醇的分泌，从而影响AVS结果的解释以及术后类固醇治疗的需要。因此，评估APA中是否存在皮质醇共分泌具有临床意义。推荐对CT检测到肾上腺肿瘤的患者进行地塞米松(1 mg)抑制试验。专家共识声明[75]还建议直径> 3.0 cm的APA患者在AVS前进行地塞米松抑制试验，以评估自主皮质醇共分泌。在APA自主皮质醇共分泌的情况下，并不总是同侧负责共分泌[71]，应仔细评估AVS结果(参见CQ10，CQ21)。
因此，考虑到醛固酮和皮质醇共分泌腺瘤的高发率，推荐对CT检查的肾上腺肿瘤患者进行地塞米松(1 mg)抑制试验。推荐使用地塞米松抑制试验测得的血浆皮质醇水平切点≥1.8μg/dL来诊断自主皮质醇共分泌[76]。
亚型检测
CQ9. PA亚型检测的目的是什么？
P1. PA患侧肾上腺切除术对PAC正常化、高血压的治疗/改善以及靶器官损伤的改善/预防非常有效。亚型检测旨在诊断PA的单侧亚型(1A)。
证据和评论
对单侧PA患者而言，切除患侧肾上腺是使醛固酮过量正常化、治疗高血压和减少降压药物剂量的最佳治疗方法。作为单侧病变的一种治疗方法，肾上腺切除术在生化和临床结局、器官损伤进展预防和预后方面优于MRAs[77,78](见CQ17、CQ23)。亚型检测的目的是诊断单侧PA。
CQ10. PA亚型分型最合适的方式是什么？
P1. 当手术治疗可行且患者需要时，我们推荐AVS作为功能性PA亚分型的最佳方法(1A)。
P2. 尽管纳入患者背景特征、临床数据和影像学发现的预测模型有助于PA的亚型诊断，但推荐在肾上腺切除术前使用AVS对PA亚型进行精确诊断(2C)。
证据和评论
AVS与CT、MRI等肾上腺影像学诊断PA亚型的符合率为38 -81%[79-81]。
系统回顾显示PA亚型误诊出现在37.8%的病例[82]。因此，敏感性为95%、特异性为100%的AVS比CT或MRI更有价值[4]。JPAS显示，在1591例PA患者中，单侧PA诊断的AVS与CT符合率为45.4% (297/654)，双侧PA诊断的AVS与CT符合率为85.4%(768/899)[80]。另一项评估年龄对358例低钾血症患者PA分型影响的研究报告，年龄< 30岁的患者诊断符合率为90% (27/30)，35-39岁的患者为79% (31/39)，年龄≥40岁的患者为69%(198/289)；根据手术结果，AVS与CT的符合率在< 35岁的患者中为100% (30/30 ),在35–40岁的患者中为87%(34/39 )[83]。此外，AVS诊断的患者术后生化治愈率高于CT诊断者 [84]。总之，推荐对接受单侧肾上腺切除术的患者使用AVS。然而，推荐在年龄< 35岁的自发性低钾血症、醛固酮明显过量或单侧肾上腺病变(其放射学特征与CT上的皮质腺瘤一致)患者中绕过AVS，患者可直接进行单侧肾上腺切除术(见CQ12)。
根据临床发现，已报告使用PA亚型的各种预测模型代替AVS。
在JPAS，PA患者(n = 1，936)被分为开发组(n= 1，290)和验证组(n = 646)。根据以下参数建立预测评分模型:
血清钾浓度(> 3.9 mEq/L，4分；3.5–3.9 mEq/L，3分)，
CT显示无肾上腺肿块(3分)，
基线PAC (RIA) <210.0 pg/mL(2分)，基线ARR (RIA) <620 (2分)
女性(1分)。
评分≥8分诊断双侧PA的准确率为93.5% [85]。
另一个模型显示，在CT上无肾上腺肿块的393例PA患者中，女性、ARR ≤550和钾浓度≥3.8 mM是双侧PA的独立预测因子，ROC工作特性分析显示，当所有三个参数均满足时，诊断双侧PA的敏感性为29%，特异性为96%[79]。低钾血症患者单侧肿块的AVS与CT符合率为70.6%(266/377)，正常钾血症患者为23.8% (66/277)。相比之下，肾上腺CT表现正常的患者的相应比率为38.1% (90/236)，vs. 6.2% (41/663) [80]。这些预测模型有助于预测亚型和确定AVS适应症。然而，在缺乏与AVS诊断准确性比较的证据的情况下，目前没有任何预测模型可以替代AVS，因此推荐使用AVS进行PA的准确亚分型。
AVS的主要目的是确定PA亚型，尤其是在符合手术治疗条件的病例中的单侧PA。因此，由于AVS的侵入性和高成本，在治疗决策中有效利用AVS结果至关重要。最近，一项回顾性、多国性、多中心的AVS (AVSTAT)对比研究显示，四分之一确诊为单侧PA的患者因各种临床原因未接受手术治疗[17]。我们仅在适应症明确且获得充分的知情同意和对临床数据进行仔细评估后推荐AVS。
CQ11. 影像学研究的特点和标准实施策略是什么？
P1. 在日本，CT操作更简单且成本更低，而CT和MRI在检测肾上腺腺瘤方面的敏感性或特异性无明显差异。因此，推荐将CT用于PA (1B)的初始影像学研究。
P2. 在实施AVS时，推荐使用对比增强动态MDCT，因为MDCT具有高空间分辨率，可通过缩短成像时间和确认肾上腺静脉来减轻患者负担(2C)。
P3. CKD分期≥4期的患者发生造影剂肾病的风险较高。如果使用造影剂的需求很高且利大于弊，推荐在CT前经充分知情同意并进行静脉盐水输注(1A)。
P4. 当AVS难以实施或不成功，或患者拒绝AVS时，推荐将肾上腺皮质闪烁扫描/单光子发射CT (SPECT)联合地塞米松作为典型PA表现(如低钾血症伴CT显示肾上腺肿瘤)患者的辅助检查方式。(2C)
MDCT，多排探测器CT；CKD，慢性肾病
证据和评论
PA确诊试验呈阳性且希望接受手术的患者需要进行亚型检测(单侧或双侧)。（美国）内分泌学会临床实践指南[4]建议采用CT进行亚型诊断(不包括肾上腺癌)，并为介入放射科医生和外科医生获取准确的解剖信息。日本内分泌学会指南[6]还指出，腹部CT对各种肾上腺肿瘤的鉴别诊断至关重要。将CT和MRI用于亚型检测进行比较，CT的敏感性为85%，特异性为95%，阳性预测值(PPV)为95%，阴性预测值为86.5%，MRI的相应值为85%、95%、89.5%和86.5%，除CT的PPV较高，CT和MRI之间无差异[86]。因此，与MRI相比，CT检查时间更短、成本更低，被推荐为日本的一线成像方式。由于大多数APA为小肿瘤，推荐采用薄层CT。然而，由于肾上腺无功能性腺瘤的发病率较高，且CT无法检测到一些产生醛固酮的微腺瘤，因此CT检测PA亚型的敏感性和特异性不足以进行精确的亚型诊断。因此，推荐将AVS用于亚型检测[81,87]。出于对辐射暴露的担忧，推荐对儿童和孕妇进行MRI检查，但为了保护胎儿，不应在妊娠不满四个月时进行MRI检查。
通过短时间获得大量的断层图像，MDCT能够缩短成像时间并减轻患者的负担。通过高空间分辨率创建3D图像，在敏感性和特异性方面优于单探测器行CT。此外，对比增强动态MDCT还可检测右肾上腺静脉，有助于提高AVS的成功率[88,89]。
推荐在CKD患者中使用造影剂时监测CIN（造影剂肾病）。2018年CKD临床实践指南[90]指出在CKD阶段G3a或更高(eGFR<60 mL/min/1.73 m2)发生CIN病的风险较高，当eGFR低于45 mL/min/1.73 m2或造影剂剂量较高时风险更高。另一方面，根据《2018年肾脏疾病患者使用碘化造影剂指南》[91]和2020年美国放射学会关于造影剂的手册[92]，静脉注射造影剂比以前认为的具有更低的CIN风险。如果eGFR高于30mL/min/1.73 m2，则发生CIN病的风险较低。然而，即使在此eGFR水平下，仍应评估CIN病的风险因素(例如，老年、糖尿病、eGFR <60 mL/min/1.73 m2)，建议采取适当的预防措施。推荐静脉注射生理盐水和碳酸氢钠，以预防CIN高危患者发生CIN[92-94]。由于疗效证据不足，我们并不推荐饮水（来预防）[90-92]。对于有发生急性不良反应高风险的患者，如对碘造影剂和钆造影剂的过敏反应，在获得充分的知情同意后，应考虑术前服用类固醇和抗组胺药，以降低此类不良反应的风险[92,93]。据报道，钆造影剂对碘造影剂过敏的患者的AVS有帮助，但在日本其不在医疗保险的承保范围内[94]。
在地塞米松抑制下进行PA(131I-6-β-碘甲基-19-去甲胆固醇[NP-59])肾上腺皮质闪烁显像。与常规平面成像相比，NP-59 SPECT/CT提高了亚型检测的敏感性和PPV(敏感性，40.9% vs. 81.8%；特异性，66.7% vs. 66.7%；PPV，75.0% vs. 85.7%) [95,96]。因此，在有手术愿望和指征但由于碘过敏或其他原因无法接受AVS的患者、不希望接受AVS的患者或AVS结果不确定的患者中，地塞米松抑制的肾上腺皮质闪烁显像可替代AVS。然而，在一项对规划者图像的定量研究中，NP-59蓄积与肿瘤体积呈强相关，与分泌醛固酮的能力呈弱相关[97]。此外，还有一些缺点，例如执行此检测的医疗机构数量有限，以及担心在葡萄糖耐量异常的情况下会诱发高血糖。NP-59在美国不可用。
CQ12. 在哪些情况下可以绕过AVS并选择治疗？
P1. 推荐在获得足够的知情同意后，考虑对更可能患有单侧疾病的35岁以下PA(低钾血症，CT显示为单侧肾上腺肿瘤，PAC高)典型临床表现患者，绕过AVS，进行单侧肾上腺切除术。(2B)
P2. 正常血钾且CT显示无肾上腺肿瘤的患者更可能患双侧疾病，在这种情况下，推荐考虑其他临床特征(性别、年龄、BMI、PAC、ARR和确证试验结果)并在获得足够的知情同意后绕过AVS进行药物治疗(2B)。
证据和评论
推荐将AVS作为肾上腺切除术前PA亚型诊断的最佳方法。然而，考虑到AVS的侵袭性，在适用的情况下应始终考虑是否可避免AVS，特别是根据临床发现，单侧或双侧疾病的可能性非常高的患者。
根据（美国）内分泌学会临床实践指南，符合以下所有条件的患者可直接接受单侧肾上腺切除术，无需AVS[4]:
年龄< 35岁、
低钾血症(< 3.5 mEq/L)、
高PAC (>300 pg/mL)
CT上的单侧肾上腺肿瘤。
在35岁以下的低钾血症(< 3.5 mEq/L)、PAC高(高于正常上限)和CT显示单侧肾上腺肿瘤(> 1 cm)患者中，单侧肾上腺肿瘤切除术后的JPAS结果显示预后良好[83]。在获得充分的知情同意后，符合这些标准的患者可绕过AVS。对于年龄超过35岁的患者，推荐使用AVS，因为无功能腺瘤的发生率会随着年龄的增长而增加。
在JPAS中，CT上无肾上腺肿瘤且血清钾浓度正常(> 3.5 mEq/L)的患者单侧PA的发生率低至6.2%，表明AVS（在此情况下）不大推荐[80]。除此之外，预测双侧PA：
轻度升高的基础PAC (<210pg/mL) [85]，
ARR轻度升高(< 550) [79]，
肥胖(身体质量指数> 25 [98,99]，尤其是40岁以下的男性患者[100])，
女性性别[79](尤其是年满60岁以上[100])。
CT上无肾上腺肿瘤伴正常血钾是双侧PA最重要的预测因素[79,85,98]。
最近的一项研究表明，许多单侧PA患者接受了降压药物治疗，其各种临床结果甚至在AVS之前就已明显可见[17]。因此，对于很可能为单侧或双侧、血压控制合理、正常钾血症或各种合并症的亚型患者，不应统一指示AVS。在获得关于手术利弊的充分知情同意后，考虑到每位患者意愿和情况，严格说明AVS是至关重要的。
肾上腺静脉采样(AVS)
CQ13. 哪些方法可以提高AVS的成功率？
P1. 推荐由经验丰富的放射科医师在专业医疗中心按标准化方案进行AVS(1A)。
P2. 为提高AVS成功率，推荐通过术前MDCT获取肾上腺静脉的解剖信息，术中使用ACTH，通过术中成像和术中快速皮质醇检测确认导管位置(1C)。
MDCT，多探测器行计算机断层扫描
证据和评论
AVS要求技术熟练。我们提出了各种各样的创意[6]以及在有经验的放射科医生的专业医疗中心的标准化方案[101,102]以提高其成功率。如果没有ACTH刺激，推荐在早上进行。如有必要，建议在AVS前休息并使用镇静剂，以最大限度地减少应激的影响。至少应在AVS开始后15分钟采集血样[75]。将导管插入肾上腺静脉有两种方法:一种是按顺序将导管自右而左肾上腺静脉插入的顺序方法，另一种是使用两根导管同时从左肾上腺静脉和右肾上腺静脉采集血样的同时方法。推荐确定详细的方案，以简化操作并提高AVS成功率。没有报告检查顺序和同时方法之间的成功率差异。
术前MDCT识别肾上腺静脉可提高成功率[88,103-108]。AVS术中ACTH刺激有利于判断置管成功与否，提高成功率[75,109,110]，但ACTH的给药方法也必须事先确定(见CQ14)。AVS期间的造影有助于确定导管在肾上腺静脉中的正确位置，但缓慢注射造影剂至关重要，以避免肾上腺静脉破裂[102]。术中快速皮质醇检测通过确认正确的导管定位提高了AVS的成功率[88,98,111]。表7总结提高AVS手术成功率的措施。
表7 提高肾上腺静脉采血成功率措施总结
1. 在经验丰富的专业医疗中心实施AVS。
2. MDCT对肾上腺静脉解剖结构的术前识别。
3. ACTH(ACTH)刺激有助于判断导管插入是否成功，并提高成功率。
4. 使用造影剂确认导管在肾上腺静脉中的位置。
5. 术中皮质醇快速测定。
CQ14. AVS期间是否建议刺激ACTH？
P1. ACTH刺激可增加SI，提高双侧选择性导管插入术的成功率。推荐在AVS期间ACTH刺激。(1B)
P2. 没有明确证据表明ACTH刺激能提高AVS偏侧性的诊断准确性。(C)
SI,选择性指数
证据和评论
在AVS期间给予合成ACTH (Cosyntropin)，以最小化应激诱导的醛固酮分泌波动，最大化肾上腺静脉至下腔静脉的皮质醇梯度，并最大化APA的醛固酮分泌。由于这些原因，ACTH刺激可提高双侧选择性导管插入术的成功率，在世界上半数以上的主要中心很常见[112]。推荐使用选择性指数(SI)(定义为肾上腺静脉与下腔静脉中皮质醇水平的比值)来验证进入肾上腺静脉的选择性导管插入术(参见CQ15)。尽管成功率受SI切点值的显著影响，但在任何SI切点值下，ACTH刺激都能提高成功率，因此推荐推荐在AVS中使用[110]。
对同一患者PA亚型的比较表明，与无ACTH刺激相比，ACTH刺激可增加双侧PA[113]。ACTH刺激对偏侧性诊断准确性的影响因研究而异:一些研究表明使用ACTH刺激效果更好[114,115]，另一项研究显示了相反的结果[116]。JPAS研究表明，与伴或不伴ACTH刺激诊断为单侧PA的患者相比，无ACTH刺激诊断为单侧PA和有ACTH刺激诊断为双侧PA的患者的临床和生化结果较差，肾上腺腺瘤的病理发现发生率较低。然而，未接受ACTH刺激的偏侧化指数(LI)(见CQ16)>8.3的患者仍显示出良好的手术结局，即使ACTH刺激诊断双侧。结果表明，当LI较高时，无ACTH刺激的偏侧性也有助于亚型诊断[113]。
ACTH给药有三种不同的方案:静脉推注[114,117]，输液[118]，静脉推注后输注[115,116]。如果操作者在执行AVS方面有足够的经验，他们可以使用静脉推注；否则，可以使用输注或静脉推注 随后输注[75]。推荐高剂量(250 μg)静脉推注或50–80μg/h(总计250 μg)输注[116]。ACTH刺激与采血之间的时间间隔应为15 ~ 30min[114,116-118]，如果时间间隔超过45–60min，推荐额外输注ACTH。没有明确的证据表明哪种方案优于其他方案。
CQ15.推荐哪些标准来评估AVS中导管插入术的成功？
P1. 推荐在无ACTH刺激时SI ≥2，在有ACTH刺激时SI ≥5，以确认导管插入术成功(1C)。
SI,选择性指数
证据和评论
AVS中成功的导管插入术通常使用SI来确定。在没有ACTH刺激的情况下，SI切点的范围为1.1-3.0，在有ACTH刺激的情况下，SI切点的范围为2.0-5.0[82]。在全球许多转诊中心进行的内分泌性高血压多中心研究中，无ACTH刺激时的界限SI通常为2.0，有ACTH刺激时通常为3.0或5.0[112]。ACTH刺激的SI切点5.0是显示最准确的偏侧性诊断标准[119]。此外，对同一患者在无ACTH刺激和有ACTH刺激时的SI波动进行比较的分析表明，无ACTH刺激时的SI为1.4，与有ACTH刺激时的SI为5.0相当[120]。推荐在无ACTH刺激和有ACTH刺激的情况下，SI的切点分别为2.0和5.0，这是因为它们非常严格且应用广泛。
即使使用SI成功进行双侧导管插入术，但在肾上腺静脉两侧的醛固酮与皮质醇水平之比(A/C)低于下腔静脉的情况下，即双侧醛固酮明显抑制时，可能难以确定正确的偏侧化[121]。可能的原因包括:静息期采血，此时肾上腺静脉中的醛固酮由于内源性ACTH的波动而变低；肾上腺静脉中稀释；以及存在来自除肾上腺静脉以外的APA的引流静脉。这种现象的发生率随着ACTH刺激而降低。此外，可能有必要考虑重复AVS、节段性AVS或从肾上腺静脉以外的引流静脉采血。
如果一侧肾上腺静脉导管插入术不成功，则肾上腺静脉成功侧与下腔静脉之间的A/C比可用于预测偏侧性:分别为如≥5.5同侧优势和如≤0.5对侧优势)[122,123]。假设右肾上腺静脉导管插入术不成功，结合左肾上腺静脉与下腔静脉的A/C比值和左肾上腺静脉的A/C可用于预测偏侧性:如果≥1且> 68则左优势，如果< 1且< 9则右优势[124]。由于这些方法的可靠性有限，推荐重复AVS。
对于因腺瘤分泌皮质醇导致对侧肾上腺静脉皮质醇水平抑制的病例，如果对侧肾上腺静脉PAC较下腔静脉或外周静脉显著升高(7.2–510.5倍[125] ，77.5倍[126]),则可判定导管插入术成功。
CQ16.在AVS中，推荐采用哪些标准来区分单侧和双侧PA？
P1. 推荐将ACTH刺激的LI >4作为肾上腺切除术单侧PA的指征(1B)。一些报告表明，ACTH刺激的CR<1是区分单侧和双侧PA的标准。对于需要严格适应证行单侧肾上腺切除术的病例，推荐采用LI和CR联合应用 (2B)。
P2. 对于临界ACTH刺激LI(2-4)或不同标准之间的偏侧化差异的病例，或伴和不伴ACTH刺激的病例，推荐综合考虑CR <1、肾上腺静脉中的PAC和临床表现(例如，低钾血症、肾上腺CT发现、年龄)进行偏侧性诊断(1B)。
P3. 由于自主皮质醇共分泌可能干扰LI，因此推荐综合考虑肾上腺静脉中的PAC及其左-右比值以及LI来确定偏侧性(1C)。
CR，对侧比值；LI，侧化指数
证据和评论
在用于区分单侧和双侧PA的各种标准中，LI定义为优势肾上腺静脉中的醛固酮与皮质醇水平之比除以非优势肾上腺静脉中的醛固酮与皮质醇水平之比，ACTH刺激下切点值> 4，已被推荐用于单侧诊断和肾上腺切除术的适应症[4,6]。ACTH刺激的LI >4是单侧肾上腺切除术后六个月生化治愈和术后结果的独立预测因子[127]。PASO研究也接受了验证肾上腺切除术后单侧PA预后的标准[128]。尽管对侧比值(CR)定义为非优势肾上腺静脉中醛固酮与皮质醇水平之比除以下腔静脉或外周静脉中醛固酮与皮质醇水平，作为单侧PA后临床结局的预测指标尚未得到确定[129]，但对于单侧肾上腺切除术的严格适应症，推荐使用CR <1联合ACTH刺激的LI>4。
尽管已有报道ACTH刺激的LI >2.6–3表示单侧PA [4,5]，但此范围内的LI与EH重叠[130]。因此，推荐对该亚型进行综合诊断，通过结合LI和CR <1 [6]、肾上腺静脉中的PAC以及作为单侧PA预测因素的临床表现(例如低血清钾浓度[<3.5 mEq/L]、CT上的单侧肾上腺肿瘤，年龄< 35岁，女性，ARR > 550)[79,80,83] 等其他发现来提高诊断准确性。CT显示单侧肾上腺肿瘤> 10 mm且低钾血症的单侧PA患者与CT显示双侧肾上腺正常且低钾血症的患者的比值比为36.4。
腺瘤中皮质醇的共同分泌降低了对侧SI，并影响AVS中成功导管插入术的评估。此外，它还会降低优势侧的A/C，增加非优势侧的A/C，从而导致LI降低和单侧PA的假阴性结果[6,125]。因此，推荐不仅要考虑LI，还要考虑肾上腺静脉中的PAC及其在右肾上腺和左肾上腺之间的比值，从而综合确定亚型诊断。
因此，CT上有明显肾上腺肿瘤的患者应在AVS前接受地塞米松(1 mg)抑制试验(见CQ8)。醛固酮和皮质醇自主分泌的病变部位并不总是同侧。
治疗和预后
CQ17.PA的治疗策略是什么？
P1. 推荐对单侧PA患者的患侧进行肾上腺切除术，因为这可治愈疾病，使醛固酮过量和高血压正常化，并改善或预防靶器官损害的进展(1A)。
P2. 推荐对无手术指征或无手术愿望的双侧PA或单侧PA患者进行MRA药物治疗(1A)。
P3. 推荐将血压和血清钾浓度正常化以及释放肾素抑制作为MRA的治疗目标，并仔细监测血清钾浓度和靶器官损伤，包括肾功能。(1B)。
MRA，盐皮质激素受体拮抗剂
证据和评论
在单侧PA患者中，病变侧肾上腺切除术可改善与醛固酮过量相关的高血压和低钾血症[4,7,77,128]。一项多中心的国际研究表明，肾上腺切除术后生化治愈率为94%[128]。尽管尚无确定的标准来判断肾上腺切除术后生化治愈的时间，但PAC通常在术后早期(约一周)呈显著下降趋势。如果采用CLEIA方法，其敏感性通常会低于检测敏感性。肾素的抑制和对侧肾上腺的醛固酮分泌可能需要大于一个月才能恢复。然而，恢复期取决于醛固酮过量的严重程度和持续时间。相比之下，高血压的治愈率(临床治愈)仅为30-52%[4,131]，老年人为18% [127]。残余高血压归因于易患高血压的各种生活方式[4,128]和并发疾病如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肾功能不全和肥胖症[28,127,132]。目前尚不清楚除减少药物用量外，手术是否比药物治疗具有预后优势[4,6,7,133]。然而，就终末期肾病的新发率和总生存率而言，肾上腺切除术比药物治疗更有效[78,134-136]。因此，推荐将肾上腺切除术作为单侧PA的首选治疗方法[4,6,7]。腹腔镜肾上腺切除术是手术的首选，并且需要对伴有MRA的高血压和低钾血症进行适当的术前处理[4,6,7]。(见CQ18)
对于因并发症或患者意愿而不适合手术的双侧PA或单侧PA患者，MRA药物治疗是一线治疗[6,7]。表8概述日本医疗保险批准的三种MRA。MRA对总生存期的有益影响取决于剂量[78,135]。推荐使用足够剂量的MRA实现治疗目标，使血压和血清钾浓度正常化，并释放肾素抑制(PRA≥1ng/mL/h)[134-137]。然而，高钾血症[4,6,7,138]和eGFR减少[4,6,7,24,135,137]有时发生在MRA给药后的早期阶段。因此，推荐从低剂量的MRA开始，并仔细监测血清钾浓度和靶器官损害，包括肾功能，以防止不良事件(见CQ18，CQ24)。
表8 日本医疗保险批准的MRA
如果仅凭MRA不能控制高血压，推荐增加其他降压药物，如钙通道阻滞剂，这些药物对液体容量和肾功能影响很小[7]。对于难治性低钾血症患者，推荐联合使用MRA和钾制剂。虽然螺内酯(SPL)在日本可与钾制剂一起使用，但男性患者的男性乳房发育症会妨碍其继续。依普利酮(EPL)或依沙烯酮(ESA)对MR具有较高的选择性，与钾制剂联用有紧急(表8)。基于治疗获益大于风险的判断，并在获得患者充分的知情同意后，应谨慎联合使用EPL或ESA和钾制剂。
CQ18. PA围手术期管理的要点是什么？
P1. 由于单侧PA患者的难治性高血压、低钾血症和心血管并发症的发生率高于双侧PA和EH患者，因此推荐在肾上腺切除术前对并发症进行适当治疗，以降低全麻和肾上腺切除术期间的风险(1B)。
P2. 推荐在肾上腺切除术前将MRA作为控制高血压和低钾血症的一线药物(1B)。
P3. 由于肾上腺切除术后早期常观察到高钾血症和eGFR减少，推荐仔细监测和管理血清钾浓度和肾功能(1B)。老年人、低eGFR和非优势肾上腺侧醛固酮分泌抑制是肾上腺切除术后高钾血症的危险因素(C)。
P4. 肾上腺切除术后，推荐对单侧PA同时分泌皮质醇的患者进行糖皮质激素替代治疗(1B)。
EH，原发性高血压；MRA,盐皮质激素受体拮抗剂；eGFR，肾小球滤过率估计值
证据和评论
难治性高血压、低钾血症和心血管并发症在单侧PA患者中很常见[11,27]。围手术期低钾血症有发生房颤的风险[139]。因此，在肾上腺切除术前适当治疗这些并发症对于降低全身麻醉和手术相关风险至关重要。全麻择期手术血压目标值低于160/100 mmHg，血压180/110 mmHg以上者，血压控制优先于手术[7]。推荐在肾上腺切除术前将MRA作为控制高血压和低钾血症的一线药物[4]。如果仅凭MRA不足以控制血压和低钾血症，推荐分别增加其他降压药物和钾制剂(见CQ17)。
高钾血症[127,138,140]和eGFR减少[24,127,137]可发生于肾上腺切除术后。在日本，肾上腺切除术后高钾血症的患病率为9.9%[138]在韩国为3.3%(暂时性)和7.7%(持续性)[140]。有必要监测肾上腺切除术后的血清钾浓度和肾功能以及进行适当的治疗(见CQ24)。
高钾血症的危险因素：老年人[24,127,138,140]，
高血压病史较长[140]，
低eGFR [24,138,140]，
肿瘤大小较大[140]，
抑制肾上腺非优势侧的醛固酮分泌[141]。
推荐立即采取措施，如限制钾的摄入，优化盐的摄入和包括MRA在内的降压药物的剂量，以避免术后高钾血症早期出现过多的低血容量和低血压，尤其是对于存在这些风险因素的患者。
PA偶尔会共同分泌皮质醇[25,69](见CQ8)。由于20%同时分泌皮质醇的PA患者出现肾上腺功能不全[69]，推荐在肾上腺切除术期间或之后开始糖皮质激素替代治疗。应根据自主皮质醇分泌的严重程度优化糖皮质激素替代治疗的剂量和持续时间[142]。
CQ19.MRA之间的治疗效果是否有任何差异？
P1. 没有明确的证据支持MRA之间治疗效果的差异。每次MRA的批准剂量和使用注意事项可能会影响药物选择(B)。
P2. 除使用注意事项外，应考虑降压作用、改善高血压靶器官损害的作用、不良作用、耐受性、性别、医疗费用来确定使用哪些MRAs(1A)。
MRA,盐皮质激素受体拮抗剂
证据和评论
日本有三种MRA(SPL、EPL和ESA )。第一项随机研究表明，EPL (50-200mg/天)和SPL(50-400mg/天)对双侧PA患者的降压效应相当[143]。然而，另一项随机研究表明，在PA患者(n = 141)中，SPL(75–225mg/天)的收缩压和舒张压下降比EPL (100至300mg/天)更显著[144]。在一项前瞻性观察性研究中，EPL的血压和肾功能相当，但血清钾浓度较低，但降压药的数量高于SPL [145]。在日本PA患者中进行的一项随机研究显示，在EPL(25-100mg/天)和SPL(12.5-100mg/天)治疗之间，血压、血清钾浓度和肾功能无显著差异[146]。没有证据表明SPL和EPL在日本批准的剂量下的降压作用存在差异。没有研究将ESA 的影响与EPL或SPL进行比较。此外，没有证据支持MRA对PA的长期预后和靶器官损害的影响存在差异。
由于SPL对MR的选择性较低，因此与其他MRA相比，男性乳房发育症和女性乳房疼痛更为常见[10]。双侧PA的女性患者接受SPL处方的频率高于男性患者[147]。然而，与MRA相关的eGFR时间依赖性减少在SPL比EPL更明显，在女性患者中比男性患者更明显。使用SPL是女性患者eGFR减少更显著的独立预测因素[147]。此外，不同MRA的使用注意事项和禁忌症也不相同。与EPL或ESA一起使用钾制剂是禁忌症，而与SPL一起使用则不是[7]。
CQ20. 即使是PA患者，在合理的血压控制和常规降压药物的正常血清钾浓度下，是否也需要进行MRA特异性治疗？
P1. 推荐在PA治疗中使用MRA，以靶向醛固酮的直接作用防止靶器官损害，即使在通过标准药物治疗血压控制合理且血钾正常的患者中也是如此(1C)。
MRA，盐皮质激素受体拮抗剂
证据和评论
在合理控制血压的情况下治疗PA患者时，应考虑三个因素:
过量醛固酮对靶器官损害的直接影响
尽管正常血压，但可能存在隐匿性高血压
未来高血压和心血管事件的风险增加。
醛固酮过量直接导致PA多种靶器官损害。PAC是心血管事件的独立危险因素[11]、肾功能不全和蛋白尿[18]。在PAC较高的患者中，心脑血管疾病的患病率较高[20]。PA和继发性醛固酮增多症患者的左心室肥厚程度明显高于健康受试者[148]。良好的诊室血压控制不一定意味着良好的居家或夜间血压控制。因此，血压控制也应通过动态血压进行评估(如适用)。使用MRA对PA进行特异性治疗可显著改善动态血压[149]。
部分血压正常、高-正常或升高的患者符合PA的诊断标准[150]。尽管根据EH指南，这些患者可能不需要服用降压药物[7]，它们表现出尿钾排泄增加和血清钾水平降低，提示MR活化[151]。此外，PRA抑制(< 0.5 ng/mL/h)的患者后期发生高血压的风险更高[152]。
综上所述，即使血压控制良好且血清钾浓度正常，我们仍建议对PA患者进行MRA特异性治疗。然而，需要进一步的证据来加强这一建议，因为没有随机对照试验比较了针对血压正常和正常血钾的PA患者的特异性与非特异性药物，包括其对长期预后的影响。考虑到MRA特定治疗的总体获益和潜在的不良作用(如血压过度下降)，需要个体化用药。
CQ21.对于妊娠或希望妊娠的PA女性患者，推荐使用哪些药物？
P1. 推荐妊娠仅可使用批准用于妊娠的降压药物(α-甲基多巴、肼屈嗪、拉贝洛尔和孕20周后的硝苯地平)治疗高血压(1B)。
P2. 推荐使用钾制剂治疗低钾血症(1B)。
P3. 如果在接受常规治疗的未控制高血压和低钾血症患者中，治疗获益预期大于风险，则建议可使用MRAs)。
MRA，盐皮质激素受体拮抗剂
证据和评论
关于妊娠或计划妊娠的PA女性患者的药物治疗，证据有限。日本高血压学会的高血压管理指南和日本妊娠高血压研究学会的指南推荐下列降压药用于妊娠高血压)[7,153]:
α-甲基多巴、
肼屈嗪、
拉贝洛尔
硝苯地平(仅在妊娠20周后）
这些药物可以安全使用，即使对于PA患者的高血压也是如此。日本2017年产科实践指南表明，钙通道阻滞剂(包括硝苯地平、尼卡地平和氨氯地平)在妊娠早期服用不会对胎儿产生不良影响[154]。日本高血压学会指南规定，当无法获得替代药物时，在获得充分的知情同意后，可在妊娠20周前接受硝苯地平治疗[7]。
在几例服用MRA的妊娠PA患者的病例报告中，未发现与MRA相关的不良事件[155-157]。然而，对于妊娠合并重度高血压和重度低钾血症的PA患者，三种MRA的安全性、疗效差异以及不良作用尚不清楚。在动物实验中，SPL(其具有比EPL和ESA更显著的抗雄激素作用)损害了性腺发育[155,156]。应避免使用SPL，尤其是在妊娠早期。一些报告显示，血压未受控制，低钾血症，MRI显示单侧肾上腺腺瘤的PA患者在妊娠中期早期(14周 0至27周 6)行腹腔镜下肾上腺切除术，术后成功分娩[156,157]。
妊娠PA患者的治疗原则是使用推荐的妊娠降压药物控制高血压，并使用钾制剂使低钾血症正常化。在仔细考虑获益超过风险和充分的知情同意后，建议可将MRA或肾上腺切除术作为未控制高血压和低钾血症患者的治疗选择。
CQ22. 对于PA筛查结果呈阳性且不想接受进一步检查的患者，建议使用哪种降压药物？
P1. 对于PA筛查试验呈阳性且不想接受确证试验的患者，建议使用降压药物，包括MRA(2C)。推荐对具有提示PA的典型临床表现的患者应用MRAs (1B)。
P2. 对于确诊试验呈阴性的高血压患者，推荐使用常规降压药物(1A)。由于未完全排除这些患者发生PA的可能性，因此建议仔细随访(2C)。
MRA，盐皮质激素受体拮抗剂
证据和评论
PA筛查试验呈阳性且不想接受进一步检查的患者包括PA患者和非PA患者。尽管在筛查阳性患者中PA的患病率在不同研究中有所不同[158-160]，其中PA患者将受益于MRA作为PA的一线药物(见CQ17)。因此，推荐对PA筛查试验呈阳性且不想接受确证试验的患者使用降压药物，包括MRAs[4,7]。推荐对PA具有典型临床表现的患者使用MRA，在这种情况下可以绕过确认性检测[66](参见CQ7，CQ20)。然而，尚无研究建立足够的证据表明，对于PA筛查试验呈阳性的非PA高血压患者，MRA是否比其他降压药物更有效。对于接受MRA治疗的非PA高血压患者，需要考虑可能的不良反应，如高钾血症和低钠血症。
当PA确证试验结果为阴性时，患者需作为EH进行相应的降压治疗[6]。然而，确证试验中的假阴性结果并不能完全排除PA的诊断[60,161,162]。此外，其他继发性高血压的病因，包括睡眠呼吸暂停综合征、库欣综合征和假性醛固酮增多症，偶尔也会出现阳性筛查结果。推荐对筛查试验呈阳性且未进行确证试验或结果呈阴性的患者进行仔细随访和定期重新评估。
CQ23.在单侧PA患者中，肾上腺切除术与MRA药物治疗的预后是否存在差异？
P1. 肾上腺切除术的降压作用优于MRAs(B)。肾上腺切除术在纠正低钾血症、防止靶器官损害进展和改善生活预后方面与MRA相当或更好(B)。
MRA,盐皮质激素受体拮抗剂
证据和评论
在特定治疗六个月后，肾上腺切除术在改善血压、低钾血症和减少降压药物的规定日剂量(DDD/ the defined daily dose)方面优于MRAs[77]。然而，在老年人中，MRA并没有优越性[163]。意大利(平均随访期:21个月)和新加坡(平均随访期:5.7年)的长期预后研究表明，肾上腺切除术在改善血压和降低DDD方面优于MRA，而在改善低钾血症方面无差异[164,165]。根据中国台湾使用医疗保险资料库进行的一项研究(平均随访期:5.8年)，肾上腺切除术组在符合冠状动脉疾病和脑血管疾病患病率后的心血管事件发生率和全因死亡率显著低于MRAs组[166]。肾上腺切除术还可改善QOL效应，预防糖耐量异常的发生和进展[167]。相比之下，关于两种治疗方法在改善肾脏预后和心脏功能方面的差异，有相互矛盾的结果[135]。
在大多数患者中，肾上腺切除术可产生等于或优于MRA的临床结果[128]，而药物治疗则需要终生的延续。因此，肾上腺切除术是单侧PA患者的首选治疗方法，但推荐谨慎选择老年患者的手术治疗适应症。或者，MRA可作为不能或不愿接受肾上腺切除术的单侧PA患者的首选方法[168](见CQ17)
CQ24. 影响肾上腺切除术后治疗结局和预后的因素有哪些？
P1. 单侧PA患者肾上腺切除术后高血压的治愈率受术前降压药物用量、高血压持续时间、性别、身体质量指数、年龄及肾功能的影响(B)。
P2. 肾上腺切除术后早期eGFR的降低预示着长期肾功能的良好结果(C)。高PAC和低钾血症是肾上腺切除术后eGFR初始减少的重要预测因素(C)。
P3. 肾上腺切除术后可能会出现高钾血症并持续较长时间，需要定期随访和适当治疗。(1C)
eGFR，肾小球滤过率估计值
证据和评论
肾上腺切除术的治疗效果通过两个方面来判断:指示高血压正常化的临床治愈(完全临床成功)和指示醛固酮过量正常化的生化治愈[128]。荟萃分析研究(n = 4，000)的临床治愈率为50.6%[169]，而日本JPAS为32.6%(n = 574)[170]。降压药物数量减少、肾上腺切除术前高血压持续时间缩短、女性和低BMI是临床治愈更好的因素[170]。日本的一项单中心研究(n = 142)表明，年龄较小和eGFR较高是肾上腺切除术后临床治愈的重要预测因素[171]。
日本的一项单中心研究表明，单侧PA行肾上腺切除术后6个月，eGFR下降19.7%。肾上腺切除术前高PAC、低钾血症和高eGFR是导致eGFR降低的因素[172]。日本的另一项单中心研究表明，低钾血症和蛋白尿是肾上腺切除术后eGFR初始减少的独立预测因素[23]。然而，在JPAS队列中，eGFR的初始降低预示着长期肾功能的良好结果[24]。
高钾血症也是肾上腺切除术后的不良反应，需要仔细监测和适当管理(另见CQ18及其证据和评论)
观点
PA的原因
最近的研究广泛研究了APA的分子特征。所有PA病例中，约1–5%为家族性醛固酮增多症(FH)，其特征为四种不同形式，FH-1至4：
嵌合CYP11B1/CYP11B2基因导致FH-1；
电压门控性氯离子通道2基因的种系突变导致FH-2；
向内整流钾通道亚家族J成员5基因(KCNJ5)中的种系突变导致FH-3；
电压门控钙通道亚单位α1h中的突变导致FH-4。
KCNJ5的体细胞突变导致大约30–60%的APA散发形式[173]。这种突变与特异性DNA甲基化 [174]或microRNA的表达[175]，并且，重要的是对肾上腺切除术的临床结局[176] 等密切相关。因此，识别这些遗传突变的循环生物标志物对于亚型诊断和手术指征具有临床重要性。此外，有望开发体细胞突变特异性治疗。
醛固酮浓度测定方法中的几个问题
临床实践中，醛固酮测定方法和参考值的若干变化影响了PA的诊断。尽管PAC已在日本通过RIA进行了检测，但RIA试剂盒的生产已于2021年4月停止，目前有3个CLEIA试剂盒用于检测PAC。由于CLEIA得到的值明显低于RIA得到的值，因此为ARR和PAC设定了临界范围，并临时指定为阳性结果。必须验证用于筛查和确诊试验的ARR和PAC的最佳切点值[37-39,177]。
关于筛查检测的问题
在低范围内准确定量肾素存在困难，肾素作为分母的显著影响会产生假阳性结果，这些都是ARR的问题。因此，推荐采用PAC联合ARR，以确保醛固酮增多者用于PA筛查，重复使用PAC会使筛查指标复杂化。由于PAC和肾素测定的敏感性和特异性已显著提高，因此有必要设定PAC和肾素的最佳切点，并考虑单独使用它们而非ARR进行筛查。
关于确证试验的几个问题
确认自主醛固酮分泌对PA的诊断至关重要。然而，指南推荐了几种确证试验，阳性结果的切点值仍有待标准化，这是导致检测数量增加和PA诊断异质性的原因。有必要建立一种易于实施且并发症少的单一确证试验。此外，确证试验的界限需要重新评估。将非PA型高血压患者作为对照组，设定验证性试验的切点。然而，“非PA”的诊断是基于确证试验的阴性结果以及之前报告的特定切点值。这个问题存在循环逻辑。对于轻度醛固酮过量(通常为双侧)患者，需要从长期预后的角度重新检查PA的诊断范围。需要审查确证试验阳性结果的界限，更多地关注单侧PA诊断用于肾上腺切除术的特异性。
PA亚型和偏侧性诊断的未来展望
非侵入性亚型检测
通过LC-MS/MS进行类固醇分析是对PA亚型进行分类的AVS替代方法。由于携带KCNJ5突变的APA中18-氧代皮质醇和18-羟基皮质醇明显增加，这在亚洲患者中很常见，因此预计这些标志物在亚型检测中有望得到临床应用[178,179]。日本最近诊断的大多数PA为轻度病例，血清钾浓度正常，PAC轻度升高，CT上无结节，AVS为双侧亚型[16,85]。因此，进一步研究以提高基于无创临床发现的亚型预测的诊断准确性，将导致在可能为双侧的轻度PA中更严格地应用AVS。
无创影像诊断
鉴于AVS有各种可能影响其通用性和标准化的局限性，包括技术难度、侵入性和可采用该方法的设施有限，因此开发无创成像诊断方法至关重要。尽管据报道靶向CYP11B的11C-美托咪酯/PET有助于PA亚型诊断[180]，由于11C的半衰期短，且需要用地塞米松进行预处理以阻断同位素与产生皮质醇的CYP11B的结合，因此该方法的临床应用存在问题。趋化因子受体4 (CXCR4)是一种炎性细胞因子受体，在产生醛固酮的组织(特别是腺瘤组织)中表达增加，与CYP11B2的表达密切相关。靶向CXCR4的68Ga-pentix AFO PET/CT可用于确定PA的分类和侧化[181]。此外，还开发了CYP11B2特异性显像剂[182]。作为AVS的替代方案，无创影像诊断需要出色的敏感性、特异性和成本效益。
AVS的当前问题
AVS用于PA亚型分类已有45年以上的历史。曾经有一段时间，肾上腺CT和肾上腺闪烁显像取代AVS作为PA亚型检测的首选方法。然而，根据CT上无明显肾上腺肿瘤的微腺瘤诊断和非功能性腺瘤的排除诊断，重新评估了AVS的诊断意义。经验的增加和各种方法的采用提高了成功率、安全性和疗效，使其成为亚型诊断的金标准。然而，作为亚型检测的金标准，AVS需要进一步改进。
首先，在分析术后结果的基础上，有必要对方法进行标准化，包括ACTH刺激的利弊，并建立亚型检测的最佳标准。
其次，有必要进一步减轻患者所需时间、辐射暴露量和并发症方面的负担。
一项研究表明，节段性AVS(包括从肾上腺静脉的几条支流采集血液)有助于提高偏侧性诊断的准确性[183]。
然而，需要进一步的证据，包括诊断能力、准确性、安全性、手术所需时间、通用性、成本效益和长期术后结果，以证明改良AVS方法的更广泛应用。
PA的免疫组化病理诊断
针对CYP11B2(对醛固酮生物合成至关重要)的抗体的开发，使得能够通过免疫组织化学对醛固酮生成病变进行病理学检测。关于PA病理组织学诊断的国际共识已将四种病理亚型(APA、产生醛固酮的结节或产生醛固酮小结节、产生醛固酮的多结节/小结节以及产生醛固酮的弥漫性增生)分类[184]。需要进一步研究以显示CYP11B2的免疫组化是否有助于确定肾上腺切除术后的治疗策略和预测临床结果。
治疗挑战
筛查试验呈阳性但PA确证试验呈阴性的患者的降压治疗
对于筛查结果为阳性、而PA确证试验结果为阴性的高血压患者，应采用适当的降压药物作为非PA高血压治疗。是否首选MRA取决于这些非PA患者极轻度醛固酮过量的病理生理学意义。盐皮质激素受体相关高血压的概念已被提出[185]，但作为独立疾病实体的证据不足。MRA对低钾血症和难治性高血压患者有效。为了在血清钾浓度正常且血压控制良好的患者中推荐MRA，有必要进行临床试验，比较MRA与其他降压药物对器官损害发展和预后的影响。
与MRA同时使用钾补充剂的禁忌
当与醛固酮过量相关的低钾血症严重时，单独用MRA很难控制血清钾浓度。然而，与EPL或ESA同时使用钾制剂是日本的禁忌症。SPL通常用于此类病例，但其具有与性激素相关的不良作用，尤其是在男性患者中。此外，使用SPL是女性患者eGFR减少更显著的独立预测因素[147]。鉴于临床上需要在PA严重低钾血症中同时进行EPL或ESA与钾制剂治疗，因此有必要积累该联合治疗的安全性和疗效证据，以备将来批准。
新的介入技术
尽管腹腔镜肾上腺切除术是APA的标准手术治疗，但已开发了多种降低侵袭性的治疗方法:
微创肾上腺部分切除术[186]，
机器人辅助部分肾上腺切除术[187]，
肾上腺腺瘤射频消融术[188]，
肾上腺动脉消融[189]。
当患者不想手术或不需要全身麻醉时，这些新技术有望作为替代治疗。然而，鉴于腹腔镜肾上腺切除术已确立的安全性和有效性，在这些“非手术技术”更常见的临床应用之前，需要对这些“非手术技术”的安全性和有效性进行关键和长期的验证。
结论
图1显示了2021指南中为PA临床实践开发的流程。图2说明了筛查和确诊试验的阳性判定标准。基于在同行评议期刊上发表的研究的证据，考虑到医疗保险系统的框架、成本效益和专家意见，汇编主要CQ的最标准答案。还纳入了与现有指南的一致性以及相关学术团体的评论。我们尽最大努力保持共识过程的客观性，并遵循2017年指南制定MINDS手册中的建议。创建临床实践指南是一项需要大量工作和成本的重要任务。此外，新冠肺炎·疫情限制了工作组成员之间的定期活动，阻碍了对复杂问题的直接讨论，从而影响了本指南的编纂和开发进程，特别是共识进程。然而，我们认为，该临床实践指南将通过提高PA医疗诊治的质量来促进国家健康。
图1 日本PA临床实践的流程
*1括号中的建议和证据的强度。
*2通过CLEIA方法检测的PAC。
*3临界范围内的结果暂时指定为阳性。应根据每位患者的需要和临床表现，分别确定诊断程序和治疗方法。
*4建议在PA有典型表现的患者中进行使用(1B)。
*5如果药物治疗无效，考虑对双侧患者进行肾上腺切除术(2C)。
*6将MRA作为一线药物治疗(1A)。
ARR，醛固酮与肾素比值；CCT，卡托普利激发试验；CQ，临床问题；CR，对侧比值；DEX，地塞米松；LI，侧化指数；MDCT，多探测器行计算机断层扫描；PAC，血浆醛固酮浓度；SIT，盐水输注试验
图2 PA诊断中筛查和确证试验的阳性判定标准
*1通过CLEIA方法测定的PAC
*2下一步的诊断和治疗应根据患者意愿和临床表现，根据具体患者决定。
ARR，醛固酮与肾素比值；AVS，肾上腺静脉采样；CCT，卡托普利激发试验；PAC，血浆醛固酮浓度；SIT，盐水输注试验
为指南阅读便利，将方法学内容放于此处指南末尾
指南方法学
目的
本临床实践指南旨在通过汇总PA医疗诊治主要CQ的答案(以条目/点/point表示)，并提供证据的确定性和建议力度，来改进和规范日本的PA临床实践。
修订的基本理念
已根据日本内分泌学会2016年关于在日本治疗PA的共识声明对指南进行了修订[6]；并考虑到以下几点:与日本高血压学会2019年高血压管理指南的一致性[7]
利用日本独有证据，特别是来自AMED JPAS和JRAS研究小组的临床研究的证据
与从事PA和高血压治疗的相关学术团体(日本高血压学会、日本肾脏病学会、日本内分泌外科医师协会、日本妊娠高血压研究学会)以及日本卫生劳动和福利部、日本国家全球健康与医学中心罕见难治性疾病研究计划的合作
本任务是日本内分泌学会的重要临床问题之一。本指南的目标读者为所有参与高血压治疗的医生以及公共卫生护士、营养师和药剂师。所有工作组成员均为从事PA医疗诊治的内分泌和代谢疾病、高血压和肾脏疾病专家，并经日本内分泌学会批准。
制定方法
制定过程遵循《2017年指南制定MINDS手册》(东京:日本优质医疗保健委员会，2017年)的规定。使用PICO选择主要CQ，然后进行参考搜索，创建摘要格式和摘要表，并在证据确凿和建议有力的情况下创建建议。通过两个步骤选择用于指南的文献:通过由国际医学信息中心(IMIC) EBM(循证医学)研究中心(日本东京)制定的系统审查流程进行初筛，以及由系统审查委员会成员根据各种客观标准和对文献的关键审查进行二次筛查。
确定推荐的证据质量和强度
根据《2017年指南制定MINDS手册》确定证据的确定性和推荐的强度，并按表1和2所示进行分级。
表1 总体证据水平确定性(强度)
强度
说明
A(强)
对估计效果支持建议的信心很强
B(中)
对估计效果支持建议的信心是中度的
C(弱)
对估计效果支持建议的信心有限
D(非常弱)
对估计效果支持建议的信心是不确定的
表2 建议强度
推荐级别
说明
1
推荐“实施”或“不实施”
2
建议“实施”或“不实施”
共识和批准流程
关于CQ、建议、证据的确定性和建议的力度以及建议评论的共识，除一次面对面的工作组会议之外，主要是通过修改后的Delphi共识方法和多封电子邮件来确定的，这主要是因为新冠肺炎疫情。这一共识过程有效地确保了科学的客观性，排除了各种偏倚。此外，由相关学术协会和市立医院的成员以及临床医生和外部顾问组成的日本内分泌学会临床重要问题委员会和同行审查委员会(主席，琉球大学Hiroaki Masuzaki)对工作组汇编的草案进行审查。此外，修订版还提供给了日本内分泌学会成员的公众意见。在对指南进行修订(酌情纳入相关评论)后，日本内分泌学会最终批准了该指南。
资金来源
本指南的制定部分得到日本内分泌学会的支持，并获得以下研究的资助：
日本AMED罕见/难治性疾病实用研究项目(JP17ek0109122和JP20ek0109352)对日本(JPAS)PA研究和JRAS难治性肾上腺疾病
日本厚生劳动省罕见难治性疾病研究计划肾上腺激素紊乱研究
来自日本国家全球健康与医学中心(27-1402和30-1008)、日本国立医院组织京都医学中心临床研究所和日本京都伊金凯武田总医院临床研究中心的“推进日本顽固性肾上腺疾病的诊治和发病机制研究”(ACPA-J)。
工作组没有从商业来源或其他实体获得该指南的资金或报酬。
利益冲突的披露和管理(COI)
与主席和所有工作组成员相关的COI按照日本内分泌学会临床研究中的COI通用指南进行披露，并在指南末尾列出。已根据临床实践指南制定资格标准指南(利益冲突委员会，日本医学科学协会，2017年3月)实施了适当的COI管理。
缩写ACE,血管紧张素转换酶；ACTH，促肾上腺皮质激素；APA，醛固酮生成腺瘤；ARB，血管紧张素1型受体阻滞剂；ARC，活性肾素浓度；ARR，醛固酮与肾素比值；AVS，肾上腺静脉采样；BMI，体重指数；CIN，造影剂肾病；CKD，慢性肾脏疾病；CLEIA,化学发光酶免疫分析法；CQ，临床问题；CR，对侧比值；CT，计算机断层扫描；CYP，细胞色素；eGFR，肾小球滤过率估计值；EH，原发性高血压；EPL，依普利酮；ESA，Esaxerenone；FH，家族性醛固酮增多症；JPAS，日本原发性醛固酮增多症研究；LC-MS/MS，液相色谱-串联质谱法；LI，侧化指数；MDCT，多探测器行计算机断层扫描；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；MRI，磁共振成像；PA，原发性醛固酮增多症；PAC，血浆醛固酮浓度；PPV，阳性预测值；PRA，血浆肾素活性；放射免疫分析；SI，选择性指数；SPECT,单光子发射计算机断层扫描；SPL，螺内酯
全文约 28000字
陈康 2022-09~10参考文献
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其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了
，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你
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