作者
王琦1 于洪亮2 王毅1 王进有1 杨超1 陈新1 刘志奇1 孙伟1 方露1 于德新1 闵捷1
作者单位
1安徽医科大学第二附属医院泌尿外科，合肥 230601
2西藏自治区山南市人民医院泌尿外科，山南 856000
引用本刊
王琦，于洪亮，王毅，等. 电子膀胱软镜下膀胱肿瘤整块切除术联合辅助治疗对T2期膀胱癌保膀胱综合治疗的可行性[J].中华泌尿外科杂志，2023，44（12）：901-905.
DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20221229-00686.
通信作者
闵捷，Email：minjie@ahmu.edu.cn
目的
探讨窄光谱成像(NBI)电子膀胱软镜下膀胱肿瘤整块切除术(ERBT) 术后免疫联合化疗治疗T2期膀胱癌的可行性。
方法
回顾性分析2019年3月至2022年1月安徽医科大学第二附属医院收治的16例pT2N0M0期膀胱癌患者的临床资料。患者均为男性，中位年龄63(56，73)岁。既往有吸烟史9例，合并高血压病5例、糖尿病3例、心脏病2例。美国麻醉医师协会分级≤Ⅱ级12例，Ⅲ级4例。术前组织活检结果均为尿路上皮癌。全麻，患者取截石位，均接受NBI电子膀胱软镜下ERBT。术中电子膀胱软镜在NBI模式下可见肿瘤呈棕色，周围正常黏膜呈青色。以铥激光距肿瘤基底边缘约1.0 cm处开始剜除，剜除深度达肌层外浆膜(蜂窝脂肪组织)，整块切除肿瘤，使用一次性内镜网篮取出标本后标记基底部送病理检查。术后1周，病理检查证实肿瘤分期为T2期。开始替雷利珠单抗联合吉西他滨 顺铂(GC)方案治疗4个周期，然后所有患者均行二次ERBT，电切部位包括首次手术瘢痕处和其他可疑占位。记录两次手术的时间、出血量、并发症等。记录病理完全缓解(pCR)率和病理降期率，随访肿瘤复发情况。
结果
本研究16例的两次手术均顺利完成。两次术中均无明显闭孔反射和出血，发生1级穿孔4例，无≥2级膀胱穿孔。术后30 d内2例发生并发症，分别为血尿1例，膀胱刺激征1例。治疗结束后总pCR率和总病理降期率均为100%。中位随访13(6，36)个月，复发1例。
结论
NBI电子膀胱软镜下ERBT的操作视野清晰，膀胱穿孔和出血等并发症少。术后联合免疫 化疗方案对T2期膀胱癌行保膀胱综合治疗的效果肯定，临床可行性较高。
肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)的标准治疗方式为根治性膀胱切除术(radical cystectomy，RC) 盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection，PLND)，无淋巴结转移患者术后5年的肿瘤特异性生存率可达(61±5)%[1]。但该术式创伤较大、恢复时间较长、并发症发生率较高，尿流改道术后患者的生活质量降低也在一定程度上限制了其应用，且部分患者无法耐受手术或保留器官意愿强烈，因此，保留膀胱治疗近年来受到越来越多的关注[2]。目前，保留膀胱的治疗方案多以手术联合放化疗等综合治疗为主，其中手术常采用经尿道最大限度膀胱肿瘤切除术(complete transurethral resection of bladder tumor，cTURBT)[3]。这种传统的手术方式存在切缘阳性率高、获取的肿瘤基底部组织不完整、术中穿孔等围手术期并发症发生率高等缺点。窄带光谱成像(narrow band imaging，NBI)电子膀胱软镜在确定肿瘤边界和辨认肿瘤层次方面具有明显优势，已成熟应用于膀胱肿瘤手术中[4]。我们利用NBI电子膀胱软镜的成像优势联合铥激光对术前临床分期cT2期膀胱癌患者行肿瘤整块切除术(en-bloc resection of bladder tumor，ERBT)，以达到更精细的解剖和操作，并减少手术并发症。膀胱癌术后传统的辅助治疗方案是以铂类联合吉西他滨化疗，但该方案的总体有效率不满意。因此，我们考虑对术后病理检查证实为pT2期膀胱癌患者，采用替雷利珠单抗联合吉西他滨 顺铂(GC)方案进行保留膀胱综合治疗，以提高疗效。本研究回顾性分析安徽医科大学第二附属医院2019年3月至2022年1月收治的16例T2期膀胱癌患者的临床资料，探讨NBI电子膀胱软镜下ERBT联合辅助治疗的可行性。
对象与方法
一、一般资料
本研究16例，均为男性。中位年龄63(56，73)岁。有吸烟史9例，合并高血压病5例，糖尿病3例，心脏病2例。中位体质量指数21.16(16.78，24.37)kg/m2。美国麻醉医师协会分级≤Ⅱ级12例，Ⅲ级4例。
所有患者CT或MRI检查提示膀胱内实性占位，无肿瘤相关的肾积水，排除盆腔淋巴结和远处转移。膀胱镜检查明确肿瘤瘤体主要位于两侧壁，均为单发，未累及膀胱颈口和输尿管口，无原位癌表现。组织活检病理结果均为尿路上皮癌。根据影像学临床分期均为cT2N0M0期。所有患者均未使用过全身免疫治疗/化疗。尿动力学检查提示膀胱功能正常。尿常规检查提示无泌尿系感染。患者依从性良好，保留膀胱意愿强烈，经评估及沟通后同意接受保留膀胱治疗。
本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
二、治疗方法和随访
1.手术方法：全麻，患者取截石位。使用Olympus Exera CYF-V2电子膀胱软镜系统、CLV-180氙气光源和CV-180成像系统行NBI光源激发成像。直视下将软镜置入膀胱，观察肿瘤形态、大小和位置。普通白光模式下，正常膀胱黏膜呈粉色，尿路上皮肿瘤呈红色，两者区别并不明显。切换为NBI模式下观察，肿瘤呈棕色，周围正常黏膜呈青色，二者分界清晰。273 μm铥激光光纤(德国LISA公司)置入软镜操作通道，激光能量设置为10～20 W。确认肿瘤与正常黏膜边界，并采用激光打点标记后，距离肿瘤基底部约1.0 cm处开始剜除。
两侧壁肿瘤从内向外剜除。NBI模式下，采用脉冲式注水使软镜前端的水流瞬间增加并维持以保证视野清晰，利用水压将已切割开的肿瘤组织向上冲起，掀开红棕色的肿瘤基底部(图1A)。逐步扩大剜除范围和深度，直到完全暴露出呈淡蓝色的深肌层纤维结缔组织。然后继续切除达到斑点状、黄褐色、半透明的脂肪组织，进而完成肿瘤整块剜除过程(图1B～1C)。将创面周围1.0 cm黏膜组织气化，并对深肌层创面中呈深蓝色的血管进行止血处理。使用一次性网兜套圈将肿瘤组织由尿道完整取出，留置F22三腔尿管，视术后尿液引流颜色情况决定是否需膀胱持续冲洗。
2.术后辅助治疗 二次ERBT：术后病理检查证实肿瘤分期为T2期后，经评估无明显用药禁忌，术后1周开始替雷利珠单抗联合GC方案辅助治疗。
具体用药方案：替雷利珠单抗200 mg，顺铂70 mg/m2，吉西他滨1000 mg/m2，每21天为1个周期，共4个周期。第4周期结束后15 d复查血生化和盆腔MRI等，评估后行二次ERBT，手术方法同前，针对前次手术瘢痕处再次进行整块切除，NBI模式下确定瘢痕与正常膀胱黏膜分界，距瘢痕边缘0.5 cm处剜除，深达深肌层。根据术后病理结果记录治疗后病理完全缓解(pCR)例数和病理降期情况。
3.随访：对二次手术中未见肿瘤复发且术后病理检查达到pCR的患者，停止联合辅助治疗，并于3个月后复查膀胱镜检和尿液尿路上皮癌染色体异常检测(UroCAD®检测)，术后3、6、12个月行头胸腹盆腔CT。对二次手术中发现肿瘤复发或原瘢痕组织切除后提示肿瘤病理未降期者，行RC。对内镜下未见肿瘤复发且原瘢痕处二次手术病理提示病理降期者，继续第5～8周期联合辅助治疗(方案同前)，然后再次评估疗效，决定是否继续保留膀胱治疗。
三、观察指标
围手术期相关指标：手术时间、术中出血量、膀胱穿孔情况、术后相关并发症(采用Clavien-Dindo分级)和恢复时间等。其中膀胱穿孔等级按深度(depth of endoscopic perforation scale，DEEP)量表分为4级：0级，肿瘤切除后创面仅可见膀胱肌层，未见膀胱周围脂肪；1级，可见膀胱肌层及部分膀胱周围脂肪斑点；2级，肌层被完全切除，膀胱周围脂肪大面积暴露，即腹膜外穿孔；3级，切除范围累及腹膜，即腹膜内穿孔[5]。
病理相关指标：病理结果、切缘阳性率、固有平滑肌存在情况。分析辅助治疗后pCR率(定义为pT0期)和病理降期率(与首次手术相比，二次手术病理T分期降至T1期或T0期)。
辅助治疗相关指标和肿瘤复发情况：完成周期情况、药物安全性、给药延迟与否等，随访肿瘤复发和进展情况。
结 果
一、围手术期结果
本研究16例的两次手术均顺利完成，无术中更改手术方案者。16例中，肿瘤位于左侧壁10例，右侧壁6例；肿瘤剜除范围，最大径≥4 cm 7例，＜4 cm 9例。首次ERBT手术时间中位值34(29，40)min；膀胱穿孔程度0级12例，1级4例；术中均未出现明显的闭孔反射；术后1例持续膀胱冲洗，于术后第1天停止；术后住院时间中位值3(2，5)d；术后30 d内发生2例Clavien-Dindo Ⅰ级并发症，分别为拔除尿管后继发血尿1例，膀胱刺激征1例，予对症治疗后治愈；均未发生尿外渗。二次ERBT手术时间中位值30(26，39)min；均无≥1级膀胱穿孔，术中均无闭孔反射；术后均无膀胱持续冲洗；术后住院时间中位值3(1，5)d；术后30 d内出现膀胱刺激征1例，予对症治疗，余无明显并发症。
二、病理结果
两次手术的肿瘤标本组织中均有固有平滑肌，切缘均阴性。首次手术的肿瘤分期均为T2期，分级均为高级别浸润性乳头状尿路上皮癌；二次手术的肿瘤分期均为T0期，分级为无肿瘤组织。所有患者经联合辅助治疗后，二次手术中均未见肿瘤残留或复发，原瘢痕处表面光滑13例，表面毛糙3例。经保留膀胱综合治疗后，16例的总pCR率和总病理降期率均为100%。
三、辅助治疗和随访情况
所有患者均顺利完成4个周期辅助治疗，用药期间未观察到≥3级的免疫和化疗相关不良事件，常见不良事件分别为感觉减退、脱发、白细胞和中性粒细胞计数降低、食欲下降等，无延迟给药情况。二次手术后3个月行膀胱镜检查和尿液UroCAD®检测均无肿瘤存在征象[6]。本组16例中位随访13(6，36)个月，1例术后10个月复发，再次行ERBT，术后病理检查提示为低度恶性潜能乳头状尿路上皮瘤，予膀胱灌注治疗；余15例随访期间无复发。
讨 论
对MIBC患者行保留膀胱治疗是近年的研究热点，其意义在于确保肿瘤控制效果的基础上，通过保留器官，使患者维持良好的生活质量和健康的心理状态[7]。研究结果显示，对部分MIBC患者予保留膀胱综合治疗，效果可与RC相当，手术方式通常采用cTURBT来彻底切除可见的膀胱肿瘤[8]。cTURBT虽易操作，但存在诸多问题：①以分层或分块形式切除，并将肿瘤碎块化，可能导致癌细胞种植扩散，增加术后复发风险；②电切灼烧破坏了肿瘤层次和组织标本的完整性，且切除范围难以精准掌控，造成与实际情况不符的病理报告“降级降期”；③术中膀胱过度充盈时易出现电切深度过深，尤其是侧壁的肿瘤易诱发闭孔反射，以上两种情况严重时均会导致膀胱穿孔，引起尿外渗、出血等，甚至造成肿瘤播散等后果[9-10]。另一方面，Kim和Patel[11]提出，ERBT在提高肿瘤切除质量、降低围手术期并发症发生率和降低复发率等方面较cTURBT更具优势，因为ERBT可获得更完整的肿瘤标本，提高了病理检查的准确性，且在一定程度上避免了癌细胞扩散，针对T2期患者开展ERBT可使其获益[12]。在此基础上，为术中能将切除范围和深度进一步精准化、减少遗漏微病灶从而提高保留膀胱治疗的成功率，我们提出使用NBI电子膀胱软镜配合铥激光实施ERBT替代cTURBT，并以免疫 化疗联合的辅助治疗对cT2N0M0期患者行保留膀胱综合治疗，结果显示患者的pCR率和病理降期率满意，方案安全可行。
NBI技术能提供更清晰的尿路上皮肿瘤图像，特别是对肿瘤组织与正常黏膜边界的区分具有显著优势，且利于发现白光下不易观察的扁平病灶和微小病变。研究结果显示，术后大体标本中包括固有平滑肌组织被视为高质量切除的评估标准，因其不仅代表肿瘤切除范围更深，且能帮助病理科医生更好地分析肿瘤浸润程度以做出更准确的分期，同时也是预测肿瘤复发的独立影响因素[13]。因此，NBI模式下行ERBT最突出的优势在于可以清晰地动态观察红棕色肿瘤组织与受基底部浸润的平滑肌所在范围和深度，随着切割层面不断深入，当术野中出现淡蓝色的肌纤维组织，则代表剜除深度已超过受累肌层最底部，视为已彻底切除能见的所有肿瘤组织。本研究结果显示，使用NBI电子膀胱软镜行ERBT，在对比度更佳的视野下易于辨认固有平滑肌组织受浸润与否和浸润程度，并获得包含肌层在内的整块肿瘤标本，从而降低肿瘤残留率，提高肿瘤切除质量；术中避免了破坏标本组织完整性，且首次术后的病理分期与术前临床分期均一致，为后续制订治疗方案提供了可靠的依据。
膀胱穿孔是TURBT术中最主要的并发症，且出血程度、术后冲洗和恢复时间、后续治疗时机等因素均与其相关[5，14]。国外的前瞻性研究结果显示，实施ERBT时几乎无闭孔反射出现，特别是使用激光的情况下，因此膀胱穿孔风险较低[15]。本研究中，我们充分发挥了NBI成像优势将肿瘤基底部与正常肌层组织做细化解剖，并利用铥激光“点对点”的精准切割功能，显著降低了膀胱穿孔发生率及其严重程度。针对T2b期的患者，尤其是浸润深肌层较深时，需扩大剜除范围，具体切割深度以术野内出现黄褐色半透明状的膀胱周围脂肪斑点为宜，避免出现深肌层被完全切除且大片膀胱周围脂肪暴露，甚至通过穿孔可见腹膜等后果。我们的体会是，NBI电子膀胱软镜进行ERBT可按DEEP量表标准将穿孔分级控制在≤1级，以提高手术安全性，减少术中和术后出血量，缩短膀胱冲洗和住院时间，降低尿外渗、膀胱刺激征等并发症发生率和肿瘤播散风险。
值得注意的是，NBI电子膀胱软镜下ERBT术中铥激光光纤置入操作通道后，软镜的实际观察和操作范围将受到一定影响，因此当瘤体位于前壁、顶壁和颈口处，可能因光纤无法到达肿瘤所在位置或角度受限难以行精准切割而导致手术失败，故在病例选择上建议尽量避免以上位置的肿瘤，且以肿瘤数量≤2个为宜。
关于保留膀胱综合治疗，国内外指南推荐主要针对无法耐受或不愿接受RC的患者[8，16]。近年来，多项术前新辅助免疫治疗的临床研究结果显示，无论采用单药或联合方案，免疫治疗均有良好获益，而术后辅助治疗方面，免疫治疗也可显著延长高危MIBC患者的无进展生存期[17]。本研究基于此结果，选择适于保留膀胱的患者，行ERBT术后配合免疫 化疗的联合治疗，随访结果显示在病理降期、pCR和安全性方面均获得理想的效果；且免疫治疗有效后具有拖尾效应，与GC方案联用可为保留膀胱患者带来更好的长期生存获益，可作为综合治疗中的辅助用药方案[18]。
综上所述，NBI电子膀胱软镜联合铥激光针对cT2期患者行ERBT，具有操作视野清晰、肿瘤边界与肌层易于解剖、可减少膀胱穿孔和出血等并发症、降低肿瘤残留和播散概率等优势，辅助替雷利珠单抗联合GC方案进行保留膀胱综合治疗的效果良好，复发率低，安全性和耐受性均可。由于本研究样本量较少、随访时间较短，仍需扩大样本量、增加对照研究以验证结论。
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