1 前列腺癌的临床诊断是怎样进行的？
如下图所示，为前列腺癌的临床诊断路径图，展示一个初诊患者就医需要经历的检查。
2 前列腺癌病因学中遗传因素扮演重要作用。与前列腺癌遗传有关的基因突变包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2（以上为DNA损伤修复基因）、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2（以上是错配修复基因）、HOXB13（同源框基因）。
3 前列腺癌的病理评分。除了熟知的Gleason评分以外，还有一个ISUP前列腺腺癌的分级评分（又叫“前列腺癌分级分组”）。这个分级分组系统以Gleason评分为基础，意义在于其和预后有关。一共5组。“1组”是3+3及以下。“2组”是3+4。“3组”是4+3。“4组”主要是4+4，也包括3+5和5+3。“5组”是4+5及以上（即9分及以上）。
4 前列腺核磁有一个PI-RADS评分，意义在于其和前列腺癌穿刺阳性率有关。一共5档。“1分”基本不可能。“2分”可能性低。“3分”是可疑，穿刺阳性率为20%。“4分”是高可能性，穿刺阳性率为50%。“5分”是极有可能，穿刺阳性率为80%。
5 前列腺癌“低危”、“中危”、“高危”是怎么回事？
其全称叫“前列腺癌预后风险分组”，又叫“D-Amico量表”。医生在确诊前列腺癌时，会有一些基线指标，例如PSA、穿刺Gleason评分、影像学的临床分期。基于这些指标进行预后风险的分组。这里的风险指的是患者进行治愈性治疗后的复发风险。其中PSA以“10”和“20”为界限，单位ng/ml，分为三挡，随着数值增加，风险增加。其中Gleason评分7分为界，分为三挡，随着数值增加，风险增加。其中影像学分期以cT2b为界，分为三挡，随着数值增加，风险增加。
这里又有“局限性高危”和“局部进展”前列腺癌的概念。具体如下表。局限性前列腺癌包括低危、中危和部分的高危。所谓“局限性高危”是指PSA大于20，Gleason评分大于7分，临床分期T2c。所谓“局部进展期”（又叫“局部晚期”）都是高危，要求临床分期为T3期及以上，或者淋巴结转移，而对PSA和Gleason评分无要求。
6 知道“低危”、“中危”、“高危”、“局限性高危”和“局部进展”有啥用呢？
“前列腺癌预后风险分组”涉及到治疗选择。具体如下图。
7 前列腺癌的进展模式是怎样的呢？每个阶段大概多长时间？如下图所示。
8 什么是前列腺癌的“生化复发”
“生化复发”，也就是熟知的BCR（biochemical recurrence）是前列腺癌进行治愈性治疗后的概念。所谓治愈性治疗包括根治性前列腺切除术和根治性放疗。“生化复发”是局部复发和远处转移的“前兆”，因此如果诊断“生化复发”，必须先排除局部复发和远处转移。这里面根治性前列腺切除术后生化复发的定义：术后PSA连续两次升高达到0.2ng/ml以上，并有上升趋势。
9 转移性前列腺癌，又叫mPCa。转移性激素敏感性前列腺癌，又叫mHSPC。
10 什么是“高转移负荷”和“低转移负荷”。其对象都是诊断转移性前列腺癌而言。“高转移负荷”又叫HVD，也就是high volume disease，定义是出现内脏转移，或者骨转移数量达到4个及以上（当然其中一个在脊柱或骨盆以外）。“低转移负荷”，又叫LVD，是指无内脏转移，且骨转移数量在3个及以下。
11 什么是“高危疾病”和“低危疾病”。“高危疾病”又叫HRD，也就是high risk disease。有三个条件，包括Gleason 评分≥8分，内脏转移，骨转移在3处及以上。如果三个条件满足至少两个，就是高危疾病，否则就是低危疾病。
12 “高/低转移负荷”和“高/危疾病”两者有啥关系呢？
这两个概念分别是两项研究中提及的。两者对应关系如下图。
13 什么是雄激素剥夺治疗？
雄激素剥夺治疗，又叫ADT，也就是androgen deprivation therapy。
狭义上，ADT有两种方式，一种是手术去势，一种是药物去势。药物去势常见的有LHRH激动剂和LHRH阻滞剂。
广义上，ADT有四种方式，包括：手术去势、药物去势、抗雄激素类药物、抑制雄激素合成药物。
为什么ADT概念会有狭义的和广义的之分？是因为我们要历史性的看问题。早在1941年学者就发现切除睾丸可以延缓前列腺癌进展，奠定前列腺癌ADT治疗基础。广义上，所有去除雄性激素和抑制雄性激素活性的治疗方法统称为ADT。广义上ADT和内分泌治疗是“画等号”的。但是后来由于阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等新型内分泌治疗出现之前，国际主流ADT包括手术去势和药物去势（狭义概念）。近年来英文文献以ADT代指（外科或药物去势）。
14 什么是“去势标准”？
血清睾酮小于50，单位为ng/dl，或者小于1.7，单位为nmol/L。
15 药物去势的原理是什么？
前列腺癌与雄性激素有关。雄激素与性腺轴有关。性腺轴是指：下丘脑——垂体——性腺。下丘脑分泌的是LHRH，中文翻译就是促黄体激素释放激素，它还有一个名字，叫促性腺激素释放激素，简称GnRH。LHRH和GnRH这两是一回事，可以“画等号”。垂体分泌的是卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。性腺分泌的是睾酮。药物去势采用的LHRH激动剂（包括亮丙瑞林、戈舍瑞林等等“瑞林”），其作用效力是天然LHRH分子的100倍，以极强的受体亲和力与LHRH受体结合，并且不被酶降解。治疗1周后，人体的LHRH受体就会明显下调。因此后线垂体的LH和FSH也就下降，3到4周后，血清睾酮达到去势水平。
16 LHRH拮抗剂的原理是什么？
药物去势采用的LHRH拮抗剂（包括地加瑞克）。直接和LHRH受体结合。降低垂体分泌的FSH和LH。降低性腺产生的睾酮。与LHRH激动剂相比，好处是①没有PSA闪烁现象（PSA flare）。②不用等3-4周，只需要3天就降低到去势水平。③适合脊髓压迫或者尿路梗阻患者。④没有FSH逃逸，心血管毒性小，适合心脏病患者。缺点是容易出现皮肤注射反应。缺少长效剂型。首月240mg，后每月80mg维持。
17 抗雄激素类药物包括非甾体类和甾体类的。非甾体包括传统的比卡鲁胺，以及新型内分泌治疗药物如恩扎卢胺、阿帕他胺。甾体类的例如醋酸环丙孕酮（因为心血管毒性和肝毒性，早就淘汰了）。抑制雄激素合成药物例如阿比特龙。
18 阿比特龙抑制雄激素合成的机制是什么？
具体机制如下图。阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可通过抑制雄激素合成中的关键酶P450c17（cytopigmentP450c17，C-YP17A1）从而降低雄激素水平。CYP17A1具有17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性，从根源上全面阻断雄激素的合成（包括睾丸、前列腺肿瘤细胞、肾上腺），具有强大的限制激活AR的能力。
19 比卡鲁胺、恩扎卢胺、阿帕他胺、瑞维鲁胺共同的机制是什么？
它们是利用雄激素受体与男性性器官细胞核的雄激素受体结合单元结合，形成拮抗物，竞争性的抑制双氢睾酮，从而阻断细胞素的摄取利用，阻止雄激素依赖前列腺癌细胞增长。同时也竞争性抑制雄激素对下丘脑的负反馈。
20 恩扎卢胺和阿帕他胺是什么结构？
恩扎卢胺和阿帕他胺分子结构很像（具体见下图）。
21 与传统内分泌治疗药物不同，新型内分泌治疗药物有哪些特点？
它们有三方面特点：①抑制雄激素和雄激素受体AR的结合；②抑制活化的雄激素受体AR向细胞核转运；③抑制雄激素受体介导的转录。
下图所示为恩扎卢胺直接靶向AR信号通路的3个关键阶段。
下图示阿帕他胺靶向AR信号通路的3个关键阶段。
22 什么是去势抵抗性前列腺癌
去势抵抗性前列腺癌简称CRPC。定义包含三部分，第一前列腺癌经过持续ADT治疗后，第二血清睾酮达到去势水平，第三疾病进展。所谓去势水平是指血清睾酮小于50ng/dl或1.7nmol/L。所谓疾病进展可以表现为PSA进展或影像进展。所谓PSA进展有三点，第一是指连续三次查PSA，间隔至少一周，PSA持续增高，第二是末次结果较基础值升高50%以上，第三是PSA绝对值大于2ng/ml（也有定义为1ng/ml）。所谓影像进展是指骨扫描至少两处新发骨转移，或者RECIST标准新发软组织病灶。
23 CRPC有哪些治疗方法？
治疗类型包括多西他赛化疗，ADT联合阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等新型内分泌治疗，PARP抑制剂，自体源性细胞免疫制剂（Sipuleucel-T），免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1抑制剂），α粒子放射性药物（镭223），PSMA靶向的核素治疗。如下图。
24 CRPC又可以分为非转移性CRPC（NM-CRPC）和转移性CRPC（mCRPC）。其治疗方案选择不同。
25 CRPC的机制是什么？下图所示为CRPC中持续AR信号通路的潜在机制。其中最常见的AR信号通路再激活的机制是外源性雄激素生成和AR过表达。
26 对于高转移风险NM-CRPC，建议在ADT治疗基础上联合阿帕他胺、恩扎卢胺或达罗他胺。所谓高转移风险是指PSA-DT小于等于10个月。其研究基础分别来自SPARTAN、PROSPER、ARAMIS三大三期临床研究。
27 对于mCRPC，治疗方案有哪些？
①对于mCRPC，治疗方案中包括ADT治疗基础上联合新型内分泌药物。
②对于mCRPC，治疗方案中包括多西他赛联合泼尼松化疗。
③对于mCRPC，治疗方案中包括PARP抑制剂例如奥拉帕利。
④对于mCRPC，治疗方案中包括自体源性细胞免疫制剂（Sipuleucel-T），免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1抑制剂）。
⑤对于mCRPC，治疗方案中包括α粒子放射性药物（镭223）。
后续，我们逐一介绍。
28 对于mCRPC，治疗方案中包括ADT治疗基础上联合新型内分泌药物。
对于mCRPC的一线治疗：ADT联合阿比特龙或恩扎卢胺。其研究基础分别来自COU-AA-302、PREVAIL研究。
对于多西他赛治疗失败后的mCRPC的二线治疗：阿比特龙或恩扎卢胺。其研究基础分别来自COU-AA-301、AFFIRM。
29 对于mCRPC，治疗方案中包括多西他赛联合泼尼松化疗。其适应症有三个，包括：第一，有症状、未经过化疗、身体状态好；第二，既往接受过多西他赛化疗且治疗有反应、身体状态好；第三、mCRPC合并神经内分泌分化。其研究基础来自TAX327及SWOG9916两项研究。
30 多西他赛怎么用？
以多西他赛（docetaxel）为基础的化疗方案：多西他赛75mg/m2，每3周1次，静脉用药，加用泼尼松5mg，2次/日，口服，共10个周期。
31 多西他赛的机制是什么？
多西他赛的作用机制：可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚。导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂，起到起抗肿瘤作用。如下图所示。
32 对于mCRPC，治疗方案中包括PARP抑制剂例如奥拉帕利。奥拉帕利单药治疗，其适应症有两个条件，一个是新型内分泌治疗后进展；另一个是有害的同源重组修复基金突变。奥拉帕利联合阿比特龙，可以作为mCRPC的一线治疗。
33 提到奥拉帕利，就会提到DNA损伤修复通路相关术语，都是什么意思？
①DNA损伤应答（DDR）：DNA损伤对基因组稳定性构成了重大威胁，因此细胞利用多种机制来保护其基因组完整性，这些机制统称为DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）；
②同源重组修复（HRR）：指在有丝分裂或减数分裂的DNA复制期发生DNA双链断裂（DSB）时，断裂的DNA以其未发生断裂的姐妹染色单体或与其具有同源序列的染色体作为模板，激活一系列蛋白分子进行的一种无错误修复方式，只发生在细胞周期的S/G期。
③同源重组修复基因突变（HRRm）：同源重组修复关键基因的功能缺失性突变，可通过影响其他辅助性生物过程从而导致基因组不稳定。在对BRCA1蛋白分子的研究中发现当其发生突变时，细胞周期检查点出现功能异常，使修复错误累积、保留并传递到子细胞中，成为肿瘤发生的高风险因素。
④胚系突变和体系突变：胚系突变指来源于父母生殖细胞的变异，可通过生殖细胞继续遗传给子代；体系突变指机体细胞后天产生的基因变异。
34 PARP酶和HRR基因分别参与DNA的单链和双链损伤修复，确保基因组的稳定性。
35 奥拉帕利靶向抑制和捕获DNA损伤修复酶PARP，通过合成致死作用导致肿瘤细胞死亡。
36 对于mCRPC，治疗方案中包括自体源性细胞免疫制剂（Sipuleucel-T），免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1抑制剂）。其中帕博丽珠单抗是获得mCRPC的治疗适应症的免疫检查点抑制剂。适应症包括MMR突变或者MSI-H的mCRPC患者。
37 对于mCRPC，治疗方案中包括α粒子放射性药物（镭223）。适应症是有症状骨转移、但是无内脏转移的mCRPC。其研究基础来自ALSYMPCA研究。
38 镭-223可以被当作钙类似物吸收入骨，进入体内也会参与骨质生成，从而汇聚在病理骨增生活跃的部位（靶向结合）。
39 镭-223浓聚在肿瘤骨转移成骨部位，发射高能量α粒子，切断肿瘤细胞双链DNA，诱导肿瘤细胞凋亡，同时破坏成骨及破骨细胞，遏制骨转移的恶性循环。
40 以上是mCRPC，我们再回到mHSPC。
对于mHSPC，有哪些重要的临床试验呢？具体见下图。mHSPC重要的III期临床研究。结论“一言以蔽之”就是：与ADT单药或传统AR抑制剂相比，新型内分泌治疗能显著延长患者总生存期。
41 在历史发展轴上，mHSPC治疗标准经历了由ADT单药到传统CAB治疗，再到新型内分泌治疗为基础的标准治疗方案的变迁。具体如下图。
42 mHSPC、mCRPC的治疗选择有点乱怎么办？整理mHSPC、mCRPC的治疗选择如下图所示。
43 以上是从前列腺癌疾病角度介绍了不同阶段采用的新型内分泌治疗药物。如果以某一种特定的新型内分泌治疗药物作为维度，在前列腺癌不同阶段的作用，是什么样呢？
编写：北京大学第三医院泌尿外科主治医师 刘茁
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