化疗会引起基因突变, 长出新肿瘤吗?

化疗是当前肿瘤治疗的主要手段之一，如何更好地降低化疗的毒副反应，提高化疗的疗效，是全世界肿瘤学界一直在关注的难题。

近期，在世界顶级期刊《自然遗传学》上发表了一篇关于肿瘤治疗导致的研究文章，引起了很多学者和普通百姓的关注。是不是肿瘤病人放化疗就会引起基因突变，导致患者长出新的肿瘤？如何在肿瘤精准治疗中选择合适的化疗方案和治疗时间？如何在杀灭肿瘤细胞的同时保护人体正常细胞？我们邀请到了江西省肿瘤医院中西医结合肿瘤郑智博士为大家答疑。

抗癌治疗引起的基因突变

近日，西班牙科学家在顶级期刊《自然》系列杂志上发表重要研究论文，从全基因水平，分析了6种抗癌疗法（5个化疗，1个放疗）对3506个转移肿瘤的影响，找到了上述6种治疗方式在细胞DNA上留下的突变特征（简称“印迹”），还发现了一些放化疗药物会大幅加快DNA突变频率，最高能达到自然突变频率的100倍，甚至是1000倍。

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图1 肿瘤治疗导致的“突变印迹”

在这篇文章中，研究人员发现，在5种化疗方案中，用奥沙利铂治疗21周的肠道肿瘤，出现20个治疗引起的影响基因编码的变异，其中1个影响癌症相关基因的编码。而自然突变在这同一时期，只会带来1个影响基因编码的变异，以及0.01个影响癌症相关基因的突变，两者相差了100倍。

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图2 肿瘤治疗导致的“突变印迹”汇总

更好选择肿瘤治疗启示

研究人员选择了206种常见的肿瘤治疗方式，只发现5种化疗和1个放疗存在特定的基因突变印迹，研究人员认为，背后可能有两个原因。第一，其他疗法不会直接破坏DNA；第二，分析方式比较严格，一些不突出的关联极有可能被漏掉。因此，在肿瘤化疗，尤其是消化系统肿瘤患者中，因为使用了奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物，需要严格控制治疗时间窗口，尽可能降低治疗对患者的长期影响，这点对年轻患者，尤其是儿童患者非常重要。

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图3 药物处理变异与自然变异之间的比较

术后辅助化疗选择

以结直肠癌术后辅助化疗为例，从2015年在美国临床肿瘤大会（ASCO）亮相的结直肠癌SCOT研究，到2017年结直肠癌的IDEA研究，对II期合并高危因素及III期结直肠癌患者而言，低危结直肠癌人群的术后辅助化疗持续时间已经从传统的6个月，逐渐减少至3个月。而对高危结直肠癌人群，术后辅助化疗持续时间还是要求6个月。这也是避免结直肠患者更多地暴露在奥沙利铂及氟尿嘧啶化疗损伤及增强基因突变几率。

中医药对化疗相关DNA损伤的防护作用

中医药与西医药相互补充已经在今年抗击新冠疫情中发挥了重要作用，同样，在肿瘤治疗过程中，中医药也发挥了非常重要的作用。越来越多的研究发现，中医药（包括天然植物药）对化疗药物引起的DNA都有很好的预防和保护作用，其主要作用机理在于，一方面，中医药对机体正常细胞DNA损伤的修复作用。另一方面，中医药通过活化COX信号通路及mTORC1自噬通路，对机体能量代谢的进行调节，减轻正常细胞的DNA损伤。在临床治疗中，中西医结合的结直肠癌治疗模式也成为了一种有效低毒的治疗方案。

图4选自郑智博士国家自然科学基金《基于自噬与DNA损伤反应的交互作用探讨益气散结方逆转结肠癌化疗耐药的效