头孢哌酮配比与现状分析
卢金淼（复旦大学附属儿科医院）
头孢哌酮为第三代头孢菌素类抗生素，可通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌目的，舒巴坦或他唑巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，临床上正是利用抗生素和抗生素灭活酶的抑制剂联合用药来抑制耐药性细菌从而达到良好的治疗效果。
笔者调查发现，头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢哌酮钠他唑巴坦这两者规格众多，配比也存在一定差异。那么，该如何选择药物呢？国内头孢哌酮及不同配比头孢哌酮/舒巴坦的体外抗菌活性研究表明，头孢哌酮舒巴坦的复合制剂可明显提高的头孢哌酮的抗菌作用，1:1配比的头孢哌酮舒巴坦与2:1配比者抗菌活性相似，但使用2:1 配比的头孢哌酮舒巴坦较1:1配比更安全、经济。与此同时，临床发现，他唑巴坦的抑酶效果更为突出。
认识舒巴坦与他唑巴坦
头孢哌酮舒巴坦是临床常用的抗菌药，其抗菌成分为头孢哌酮和舒巴坦。其中，头孢哌酮通过抑制细菌的细胞壁合成而达到杀菌作用，舒巴坦则除其本身对淋球菌及不动杆菌属有抗菌活性外，对耐药菌株产生的β-内酰胺酶是一种不可逆的抑制剂，因此，该药的两种成份对各种耐药菌有明显的协同抗菌作用，对各种常见致病菌，如流感（嗜血）杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、克雷白氏杆菌、摩根氏菌、醋酸钙不动杆菌、肠杆菌、产柠檬酸菌等，其MIC值比单用头孢哌酮可降低4倍以上。目前尚无证据表明头孢哌酮和舒巴坦两者间存在药物动力学相互作用。
头孢哌酮他唑巴坦同样也是临床常用的抗菌药，其抗菌成分为头孢哌酮和他唑巴坦。头孢哌酮为第三代头孢菌素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。除奈瑟菌科和不动杆菌外，他唑巴坦对其它细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此，敏感菌株可能对本复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。
生产厂家多，重复率高
国内生产头孢哌酮钠舒巴坦钠以及头孢哌酮钠他唑巴坦厂家众多，包括哈药集团制药总厂、辉瑞制药有限公司等数十家。商品名包括安士杰、奥卡璐、倍他能、川立威、达力哌坦、二叶仙、锋派新等达到200余种。
目前，该类新药数量重复率高。2014年11月，CFDA关于公布第二批过度重复药品品种目录的公告（第50期）中，为更好地引导药品合理申报，避免市场药品同水平重复，防止研发投入风险，促进药品产业健康发展，依据有关法律法规，对在国内已上市药品和正在申报注册的药品进行全面调查。选出第二批过度重复的已上市药品品种27个、过度重复申报注册的药品品种17个，于2014年11月公布：注射用头孢哌酮他唑巴坦钠属于过度重复申报注册的药品品种目录，其代表它相同活性成分、相同给药途径药品注册申请数量在30~50个之间。
亦有企业主动撤销批号的。今年1月，CFDA发布关于注销注射用头孢呋辛钠等147个药品注册批准证明文件的公告。苏州第壹制药有限公司企业申请注销了4项头孢哌酮他唑巴坦的相关申请。通过对药品批文数据的统计分析发现，本次批文大批量“消失”主要由两个原因促成：一是新版GMP认证大限已过，一批药企因为无法通过新版GMP认证而关停倒闭，这些企业手中的批文除了少量转让以外，大部分批文在到期后自动注销；另外一种情况是企业主动放弃对某些批文的再注册。过去国内有很多药品品种存在过度重复申报的情况，这与中国医药市场大环境、药品生产许可制度及药品注册申报的成本过低有关，但随着医药政策的变化，临床试验费用也将翻番，药品批文不再是越多越好。
我国将他唑巴坦收录《中国药典》作为原料药管理，其上游产品为医药中间体他唑巴坦二苯甲酯，下游产品为他唑巴坦钠原料药及相关制剂产品；他唑巴坦及其制剂产品均有出口，国内消费则最终体现为制剂产品的销售。与舒巴坦类制剂产品类似，他唑巴坦类复方制剂的主要销售渠道为医疗机构。出口方面，他唑巴坦类产品主要销往印度、西班牙、巴西、意大利等市场。
结语<<<
头孢哌酮为第三代头孢菌素，其搭配β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与他唑巴坦的区别较小，适用范围类似。舒巴坦单独应用除对奈瑟菌和不动杆菌属有抗菌活性外，不具有其他抗菌活性。舒巴坦与头孢哌酮组成联合制剂不但对部分耐药阴性杆菌显示出明显协同抗菌作用，而且对敏感菌的抗菌活性也增强。但是，对于临床中设定了一系列的配比和规格型号等，其实属于重复申报。由于该类药厂家众多，处于充分竞争态势，国产产品目前市场价格普遍处于一个针剂几元到十几元的水平，其市场价值偏低。当前一致性评价面临的巨大成本迫使企业必须认真考量手中的一些低价值仿制药批文的存在意义，估计未来会有更多企业抛弃这类没有经济价值的药品批文。
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