在开展食源性污染物与生命体早期人群健康之联系项目过程中，临床专家提出的比较多的问题是以下几个？——食源性抗生素浓度大概是多少？这些痕量（ppb）级的抗生素经过消化道代谢之后对于人的肠道菌群有多大影响？肠道菌群受到低浓度抗生素干扰之后会有什么样的临床影响？
本文第1和第2部分综述性资料基本已经把兽用抗生素代谢在动物组织中残留范围以及饲料中添加的抗生素用于提高饲料转化效率等问题做了相应的阐述。同时，马丁·布雷泽的动物实验结论也已经非常明确地揭示了ppb级别的抗生素、持续作用于小鼠肠道菌群对于菌群结构有什么样的影响。下面我们就生命体早期的肠道菌群结构变化与个体成年之后疾病的关系做简单综述。
最近10多年的研究发现，肠道共生微生物与人类健康和疾病密切相关。早期微生物暴露对肠道菌群的定植模式及生命过程中疾病的易患性产生深远影响。肠道菌群失调也是一些疾病的症状或诱发原因，比如过敏、肥胖、糖尿病甚至精神疾病。深入研究人类生命体早期共生微生物与健康和疾病的关系，将为一些疾病的预防和治疗手段提供指导和方向。
人体的胃肠道是集消化、吸收、代谢、免疫、内分泌及神经调节于一体的特殊“微生物器官”，而肠道微生物数量庞大，种类繁多，密度之大，通过肠道黏膜与机体发生密切的相互作用。肠道的代谢、免疫、内分泌等主要功能无一不与肠道微生物有关。庞大的肠道微生物编码的基因数量至少是人体自身基因的100倍。可视为人体的第二基因组，与人体自身基因组一起，通过与环境条件的相互作用，影响人体的生理代谢。越来越多的研究显示，过敏性疾病、免疫性疾病、代谢性疾病的发生、发展均与微生物有关，甚至微生物与人的行为、心理及精神疾病也存在关联。
生命早期免疫系统的正常发育需要 “微生物信号”刺激
早期肠道微生物的定植对于免疫系统的发育起非常重要的导向作用，1997年日本学者Sudo就已经进行的无菌动物不能产生免疫耐受的实验，2016年浙江大学程译文的综述《肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病》对国内外研究进行了详细的综述。近年的研究表明，哺乳动物细胞表达的一系列 Toll 样受体( Toll-like receptor，TLＲ) ，除了能及时识别外源性微生物并使机体迅速做出相应的反应，TLR还是宿主与诱导免疫耐受的定植微生物进行信息交流的关键调控因子。肠道菌群和 TLＲ信号对免疫耐受的建立和维持极其重要，2004年Bashir的研究表明，使用抗生素减少小鼠的肠道菌群可诱发食物过敏，并且 TLＲ4 功能缺陷动物缺少TLＲ信号，也存在类似的食物过敏现象。以上研究均指出，在生命早期，免疫系统的正常发育需要适当的“微生物信号”刺激，缺乏这种微生物信号的刺激，将会导致免疫失调，引起变态反应性疾病的发生。
大量的实验提示，特定的细菌种类显示出不同的免疫调节作用。例如，脆弱类杆菌调节辅助型 T 细胞( T-helper-type，Th) Th1 / Th2 的平衡，分段丝状菌介导 Th17的分化，梭状芽孢杆菌诱导调节 T 细胞的产生。Russell等学者在2013年发表于EMBO的重磅文章认为，生命体早期抗生素的使用正在引发人体内土著微生物群落中的古老菌种逐步消失，而现在尚未认识到这些古老菌种对人体的重要作用。或许这种消失能迅速引发肠道微生物群层次结构的重组，其速度超出了人体免疫系统的适应，导致免疫失调的发生。
传统的观点认为，人类的胎儿是无菌的，出生后大约２小时即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等，即微生物开始在肠道定植，最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构，此过程一般需３年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟，主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强，淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期（0~1 岁 ） 是Toll样受体介导的免疫耐受形成的关键时间窗，期间肠道菌群的异常定植会导致 TLR 表达异常，免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。
微生物的定植在出生时开始，并在母乳喂养及与母体的接触过程中逐步进行。而突破性的临床研究表明，宿主、环境及内源性微生物的密切相互作用开始于孕期。2011年，Ｒoduit 等研究人员在法、德、芬兰等欧洲国家观察研究了 1063 例婴儿脐带血白细胞 TLＲ 的基因表达水平和 2 岁内湿疹的发生情况。研究发现，母亲孕期工作或生活于农场的婴幼儿，其湿疹的发生率降低，并且湿疹的发生与天然免疫受体的表达水平低有关联，出生时 TLＲ5及 TLＲ9 基因表达水平较高的婴儿湿疹的发生率较低，证明孕妇接触微生物调节了胎儿的免疫生理，妊娠期母亲暴露于微生物环境的刺激，对胎儿免疫功能的构建及预防出生后变态反应性疾病的发生、发展具有重要作用。而一旦孕期的孕妇处于抗生素暴露条件下（临床抗生素治疗以及食源性抗生素污染），毫无疑问孕期微生物的结构将会发生极大的变化进而影响胎儿免疫功能的构建。
最先定植的细菌能够调节宿主肠道上皮细胞基因的表达，创造一个有利于它们定植的环境，同时抑制随后进入这一环境的细菌生长。因此，最初定植的菌群与宿主以后的稳定菌群模式密切相关。分娩方式、喂养方式、围生期抗生素的使用等生命早期事件对婴幼儿肠道菌群定植及随后疾病发生的风险有深远影响。剖宫产儿生命早期的微生物暴露环境与自然分娩儿有所不同，使得正常肠道菌群的定植延迟，Gronlund等学者发现剖宫产对早期肠道菌群定植的影响不少于 6 个月，而调控免疫和刺激肠道黏膜发育的窗口期主要是出生后的30天内。由于出生后母体使用抗生素防止伤口感染，剖宫产儿食用母亲乳汁过程中被动摄入抗生素导致在其免疫成熟的关键阶段相较于正常分娩的婴儿缺乏能够发挥免疫刺激作用的有益菌，这可能是剖宫产儿患哮喘及I型糖尿病的风险升高的主要原因。Fallani等学者在2010年的研究发现，出生后即开始使用抗生素能破坏婴儿肠道菌群的组成结构和菌落总数，抗生素通过抑制共生细菌影响肠道细菌定植，导致出现与哮喘相关的病原体，如艰难梭状芽孢杆菌作为次常见的微生物被婴儿摄入。母乳含有增强婴儿主动及被动免疫的多种生物活性成分和双歧杆菌，对于新生儿免疫系统的发育及保护其免受肠道感染和过敏原的致敏具有重要作用。
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