中山一院消化内科
陈洁教授组整理
1、除少数早期肿瘤外，对已行根治性手术的消化道肿瘤患者施行术后辅助化疗，可对循环中的肿瘤细胞及术前已存在的超出手术范围外的微小转移灶进行治疗，减少复发及转移，提高治愈率。
2、对局部晚期或远处转移，治疗后复发、播散，失去手术、放疗等根治性机会者施行姑息化疗，可减轻症状、改善生活质量、延长生存时间。
3、在根治性手术或放疗前对某些局限性肿瘤行新辅助化疗，可缩小肿瘤、改善血供，降低临床分期，利于手术和放疗的施行，同时可观察肿瘤对化疗的反应，及早对可能存在的亚临床转移灶进行治疗。
4、对不确定是否可行手术治疗的肿瘤，在手术前施用转化性化疗，尝试将不可手术的肿瘤转化为可手术的范畴。
5、癌性体腔积液，包括胸腔，心包腔及腹腔采用腔内注射化疗药物；常可使积液控制或消失。
1、病人衰竭或恶液质状态，尤其是毒性较大而疗效不肯定的药物不该使用。
2、造血功能低下，既往的多疗程化学治疗或放射治疗使白细胞及血小板数明显降低者。
3、心血管、肝胜和肾脏有严重疾患者。
4、有骨髓转移或既往曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者。
5、诊断不明确者。
（一）化疗前的准备
1、明确诊断。
包括病理分型、分级、必要的免疫组化结果，肿瘤累及部位，确定TNM分期。
2、明确化疗目的。
详细了解患者病史，尤其是肿瘤相关的治疗史，包括既往手术、放疗、介入、化疗，具体治疗时间、方案、治疗效果，各阶段肿瘤评估状况，不良反应及更换方案原因，现阶段化疗是属于辅助化疗、新辅助化疗、姑息化疗还是转化性化疗，预计的疗程及预期治疗结果如何。
3、化疗前的全面评估（适用于首次化疗及阶段评估时）。
①核实年龄，评估患者精神、饮食、睡眠、二便、体重改变情况，对功能状态及体力状态可采用如下评分标准，凡KPS＜60分或ECOG≥3分者，慎用化疗。
表1 Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）
功能状态评分标准
表2体力状况ECOG评分标准
Zubrod-ECOG-WHO
(ZPS, 5分法)
②评估各器官功能状况
完善检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功（基1＋肝酶＋肝代）、出凝血常规、心电图；
首次评估时应加做术前筛查（乙肝两对半、肝炎系列、梅毒、HIV等）；
老年人（65岁以上）及怀疑心肺功能异常者宜加做肺功能及心脏彩超。
③肿瘤评估指标
消化系统肿瘤指标（如为神经内分泌肿瘤，加做CgA）、胸腹盆CT（平扫+增强+三维）
基线CT应在化疗开始前28天内进行，若为根治术后辅助化疗，如未能在术后2周内开始化疗，根据肿瘤病理提示及生物学行为，宜考虑化疗前重新行CT评估。
4、明确化疗适应证，排除禁忌证后，制订化疗方案。
测量患者身高、体重，计算体表面积，拟出可供选择的化疗方案，计算所需化疗药物剂量及每疗程大致费用，填写化疗同意书，根据化疗方案的不同勾选相应可能出现的不良反应；就化疗的必要性、治疗目标、大致疗程、可供选择的药物及经济负担、药物不良反应的监测及处理、随访方式等与病人及家属充分沟通，签署化疗同意书。同时为病人提供标注有化疗不良反应监测方法、下次化疗时间及预约途径的“温馨提示”一张。
5、第二疗程后非肿瘤评估时期化疗前的处理。
必须评价：一般情况（注意体重改变）、不良反应；
必须检查：血常规、肝肾功、相关肿瘤标志物；
必须填写：化疗同意书、“温馨提示”。
（二）化疗医嘱的下达及执行过程监测
1、两人以上核对如下信息：
①患者姓名、性别、年龄，诊断，方案（特别注意有无因体重下降或不良反应引起的剂量调整，同种药物所选择进口与国产的区分），目前所处第几疗程第几天，应该给予何种治疗；
②化疗前检查：白细胞总数、中性粒细胞绝对数、血红蛋白、血小板计数、转氨酶、胆红素、肌酐等评价机体状况指标有无不宜化疗的异常结果；
③如果处于肿瘤评估期，比较肿瘤标志物及影像学结果较前次及基线水平的改变，判定续用原方案、换新方案或最佳支持治疗；
④患者有无因化疗所致的合并用药，如HBsAg(+)的患者需加用抗病毒治疗；
⑤已签署化疗同意书；
⑥电子医嘱、手写医嘱与化疗同意书签署方案一致；
⑦方案细节：如多种药物使用先后顺序及持续时间是否标注清晰，化疗药物的溶剂是否配伍正确（如奥沙利铂应与糖水配），口服化疗药的服药时间是否备注明确，患者是否需要深静脉置管、化疗时是否需要心电监护等。
2、化疗医嘱的执行：
①静脉滴注或泵入给药需配剂中心配置，当日执行的化疗医嘱需当日时间开立，且需在当日9:00前或13:00前发送，用法为iv.drip（配）；化疗期间需多次访视患者，交待化疗中注意事项，观察有无化疗不良反应；
②口服化疗药需交待患者服用方法及服用时间，特别注意是否餐后服用。
③当次住院期间化疗给药结束，再次交待患者下次返院时间及对不良反应的监测方法。
（三）访视周期及不良反应的监测
1、访视周期
2、血液毒性的发生与管理
表3 化疗后骨髓抑制的分度（CTCAE V4.0）
①白细胞减少 化疗结束后第7-14天为白细胞最低的阶段，易引起感染。化疗期间定期复查血常规，如出现Ⅱ-Ⅲ度骨髓抑制可给予造血细胞集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）等药物刺激骨髓造血、预防感染、加强支持治疗。对重度骨髓抑制患者，可增大给药剂量或连续2-3天给药，给药结束48小时后复测血常规，据血象回升情况决定可否继续化疗。
②血小板减少 多由血小板生成能力下降所致，其防治主要是防止出血。对症输注血小板是临床常用的处理方式，参照日本红十字会标准，血小板计数在20-50×109/L者，有出血倾向时输注，<20×109/L者多数情况下需要。血小板生成细胞因子IL-11和血小板生成素（TPO）可使化疗后血小板减少的时间缩短，血小板低于40-60×109/L并有可能继续下降时可考虑使用。
③贫血 患者长期营养不良、肿瘤消耗、失血、骨髓浸润及氟尿嘧啶类化疗药物的影响是导致贫血的常见原因，常用叶酸、铁剂、促红细胞生成素、成分输血等治疗方法来纠正贫血。一般血红蛋白降至70-80g/L时，或存在临床症状者，则有必要输血治疗。
3、非血液毒性的发生与管理
1）胃肠道反应
①恶心、呕吐
止吐原则在于阻断催吐的五羟色胺及多巴胺受体，乙酰胆碱、糖皮质激素、组胺、阿片类、神经激肽-1（NK-1）等受体。消化系统肿瘤化疗前半小时常规给予第二代长效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼0.25mg。对于中高致吐性化疗药物引起的恶心呕吐，可使用帕洛诺司琼联合地塞米松、苯海拉明（H1受体阻断剂）、雷尼替丁（H2受体阻断剂）于化疗前止呕，高危人群宜联合应用阿瑞吡坦（NK-1受体拮抗剂）。对于突发性的恶心呕吐可选用5-HT受体拮抗剂、苯二氮卓类、糖皮质激素、吩噻嗪类或胃复安（多巴胺受体阻断剂）、异丙嗪（H1受体阻断剂）、氟哌啶醇、奥氮平等。
必须注意的是，要考虑到有无其他引起恶心呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱（高钙血症，高血糖，低钠血症等），尿毒症，合并用药如阿片类药物引起的副作用，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心呕吐等。
②黏膜炎
应用粘膜保护剂、改善局部血液循环、促进细胞增长，可用H2受体阻断剂、硫糖铝、思密达等；促进黏膜增生和创面修复；保持口腔清洁、湿润，合并感染时可选用甲硝唑漱口液，合并真菌感染科加用碳酸氢钠漱口液等。
③腹泻
常见引起腹泻的药物为5-FU和伊立替康。5-FU代谢产物可引起小肠粘膜损伤，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性低者细胞毒作用越明显，若DPD酶部分或完全缺乏会导致5-FU治疗后严重毒副反应。对于伊立替康，宜在化疗前注射阿托品预防胆碱能相关的早发性腹泻，而予洛哌丁胺（易蒙停）治疗迟发型腹泻，首次稀便后服用4mg，此后每2h服2mg，末次稀便后继续服12h，不超过48h，如上述治疗无效，可停用易蒙停，皮下注射奥曲肽，开始剂量100-150ug，视情况递增。同时接受胃肠外营养支持，保持水、电解质和酸碱平衡。
2）肝功能障碍
一般化疗后短期内出现转氨酶升高，多属一过性，停药后迅速恢复，必要时可停药并进行处理。处理措施包括：化疗前后检测肝功能，出现肝损害时减量或停药；予保肝药物治疗。
3）心脏毒性
多由蒽环类药物引起，其他如紫杉醇、赫赛汀也会产生心脏毒性。急性心脏毒性反应主要表现为窦性心动过速及心律失常，停药及对症处理后可逆；迟发性心动过速表现为充血性心力衰竭。因此化疗前因全面评估患者心脏功能状态，对心电图或心功能不全和，化疗时应进行心电监护。
4）过敏反应
紫杉醇、多西紫杉醇、奥沙利铂和西妥昔单抗等药物可引起寒战、发热、过敏性休克、水肿等。为预防和减少过敏反应，紫杉醇使用前先给予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁等抗过敏药物，开始滴注速度宜慢，观察15-30分钟后无发生不适，才调整到适宜速度，3小时滴完。
5）皮肤毒性
①过敏反应：一过性红斑、荨麻疹，多在用药数小时或数天后发生，可为局部性或全身性。
②皮肤色素沉着：多在甲床、口腔黏膜或用药静脉区域，多于用药2-3周发生。
③手足综合征：卡培他滨、氟尿嘧啶等化疗药物在手足毛细血管部位渗出引起周围组织损伤的不良反应，表现为手掌和脚掌皮肤发红、肿胀、刺痛或灼热感、触痛及皮疹，严重反应有皮肤皲裂或表皮剥落、水疱、溃疡、剧烈疼痛，行走和抓物困难。患者在日常生活中应避免手足部的摩擦和受压，可涂抹凡士林软膏保持手足皮肤的湿润，治疗可试用塞来昔布和大剂量维生素B6。
6）神经毒性
神经毒性是奥沙利铂最常见的剂量限制毒性。急性神经毒性出现在最初几次用药期间或用药后短时间内发生，表现为快速发生的冷刺激诱发的远端感觉麻木和/或感觉异常，可发生短暂的咽喉部感觉麻木，出现呼吸或吞咽困难，也可伴有手脚僵硬，握拳后不能放松，该毒性的发生与给药剂量及输液速度相关，因此输注奥沙利铂应持续3小时以上。另一类是逐渐发展的剂量限制累积性感觉神经障碍，表现为肢体感觉麻木和感觉异常，随剂量累积可发生感觉障碍、精细运动协调不能。因奥沙利铂的神经毒性常在冷刺激下诱发，应告知患者在治疗期间注意保暖，避免冷空气、冷饮、冰水刺激。
7）乏力
治疗主要是对患者及家属进行咨询及教育，包括自我检测乏力程度，分散注意力，日常生活中节省体力，制定优化活动计划、耐力训练、按摩、营养计划及保证睡眠质量。
8）非血液毒性时的剂量调整
一般而言，除了顽固性呕吐或发热超过40℃时，剂量有时可以不做调整外，出现任何其他Ⅲ-Ⅳ度毒性，再次给药时剂量应减少25%-50%；如果调整后仍导致Ⅲ-Ⅳ度毒性，则必须再次减少25%-50%，或者停药。与剂量无明显关系的毒性反应如过敏反应也是必须停药的指征。对于心、肺等重要脏器如出现慢性累积性功能异常时，应立即停止应用有关药物。肝肾功能异常时，可根据其损伤程度对剂量进行适当的调整并密切观察。
表4 常见非血液毒性不良反应的分级
（CTCAE V 4.0）
（四）肿瘤评估时间及疗程长度
1、肿瘤评价时间
通常2-3个月进行一次肿瘤评价，如三周方案者三个疗程后评估一次，即9周一次，双周方案者两个疗程后评估一次，即8周一次，如果病情变化怀疑肿瘤进展时亦须行肿瘤评价。化疗结束随访间期因肿瘤而异。
2、疗程长度
一般以半年为界，超过半年的持续化疗，获益不明显而不良反应增加迅速。因此，对于辅助化疗，半年结束后可定期随访有无复发转移，对于姑息化疗，若半年化疗结束后肿瘤评价仍处于稳定或部分缓解，则定期随访，直至肿瘤进展后再次启动化疗。
3、肿瘤评价标准
（1）实体瘤疗效评价标准：
完全缓解(CR)，肿瘤完全消失超过1个月。
部分缓解(PR)，肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。
病变稳定(SD)，病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。
病变进展(PD)，病变两径乘积增大超过25%。
（2）RECIST疗效评价标准
1）靶病灶的评价。
①完全缓解（CR）。所有靶病灶消失。
②部分缓解（PR）。靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。
③病变进展（PD）。靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶。
④病变稳定（SD）。介于部分缓解和疾病进展之间。
2）非靶病灶的评价。
①完全缓解（CR）。所有非靶病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。
②未完全缓解/稳定（IR/SD）。存在一个或多个非靶病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。
③病变进展（PD）。出现一个或多个新病灶和/或已有的非靶病灶明确进展。
3）最佳总疗效的评价。
最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。患者最好疗效的分类通常由病灶测量和确认组成。
四、注意事项
1、合并乙肝病毒感染的处理
对于接受化学治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类药物。对HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，在给予长期细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时抗病毒治疗。
在化学治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间：①对于基线HBV DNA＜2000 IU/ml的患者，在完成化学治疗后，应当继续治疗6个月；②基线HBV DNA水平较高（＞2000 IU/ml）的患者，停药标准与免疫功能正常慢性乙型肝炎患者相同。④对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。④对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。⑤核苷（酸）类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。⑥IFN有骨髓抑制作用，应当避免选用。
2、癌痛的处理
主要根据WHO癌痛三阶梯止痛指南的五项基本原则进行：
1）口服给药。不宜口服病人可用其他给药途径，如透皮贴剂等。
2）按阶梯用药。根据患者疼痛程度，有针对性地选用不同强度的镇痛药物。轻度疼痛选用非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。中度疼痛选用弱阿片类药物，并可合用NSAIDs。重度疼痛：可选用强阿片类药，并可合用NSAIDs。如果患者诊断为神经病理性疼痛，首选三环类抗抑郁药物或抗惊厥类药物等。
3）按时用药。按时给药有助于维持稳定、有效的血药浓度。
4）个体化给药。按照患者病情和癌痛缓解剂量，制定个体化用药方案。
5）注意具体细节。如针对不同不良反应调整用药。
需要注意的是，肿瘤癌痛的处理中不使用杜冷丁（哌替啶），这是因为杜冷丁镇痛效能低，一次止痛时间短，一般仅为2至3小时，患者疼痛感会反复出现。杜冷丁在体内代谢产生的去甲哌替啶，因在体内半衰期长而大量蓄积，其对中枢神经有较强的毒性刺激，可使患者出现谵妄、震颤、神志不清、惊厥等精神异常及呼吸困难。反复肌肉注射杜冷丁，还会引起局部发炎和组织硬结，造成肌肉组织纤维化，导致注射局部疼痛，并影响药效吸收。与此相比，吗啡止痛效果是杜冷丁的10倍，而且毒副作用较小，长期用于癌痛治疗不会导致成瘾。因此，国际医学界对于癌痛的治疗，推荐使用吗啡，且在不良反应可耐受的前提下，不限制吗啡使用量的上限，力求让晚期癌痛患者达到“无痛”的状态。
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