编者按：看病是一个破案的过程，医生通过所能用的办法，从患者身上收集蛛丝马迹（包括言行举止、生活习惯等），看似微不足道的细节可能是得出正确结论的关键。然而，地域限制、医疗水平差异等因素都难免让医生陷入“孤军奋战”的境地，影响医生的“破案率”。为替临床工作者解决这一困扰，AME出版社推出了“iMDT国际多学科联合会诊”服务，利用互联网手段，突破地域和语言的限制，邀请国外顶级医院的著名医生对患者疾病进行进一步诊断并提出医疗建议，供患者及其国内主治医生参考。目前病例会诊服务已正式上线AME认领系统，从病历上传到会诊都可在线上完成，会诊完成后，医生还可将病例整理成优质的多学科病例讨论报告，发表在AME旗下的SCI杂志上。今天与大家分享的是已在 JTD 正式发表的题为“如何优化IA期EGFR突变肺腺癌病人的治疗方案”的病例报告。
尽管大部分患I期非小细胞肺癌的患者能够获得长期的生存，仍然有些患者存在很高的复发风险。立体定向放射治疗以优异的疗效不断应用于I期非小细胞肺癌，已对外科手术构成了很大的挑战。然而，肺叶切除，纵隔淋巴结清扫或采样仍是I期非小细胞肺癌的标准治疗方案。IB期（>4cm）或者高危的非小细胞肺癌需要考虑术后辅助化疗。此外，最近随机III试验显示，对于完全切除的II–IIIA (N1–N2)EGFR突变的非小细胞肺癌患者，与术后予以辅助长春瑞滨联合顺铂化疗相比，术后辅助EGFR-TKI能显著的延长患者的无疾病生存期。然而，I期非小细胞肺癌患者术后给予辅助EGFR-TKI治疗是否可使患者获益仍不明确。
另外，寡转移是完全切除术后的一种常见复发方式，为了延长这部分患者的无疾病进展生存期，越来越多的患者予以贯续放射治疗。但是局部治疗联合靶向治疗寡转移患者的疗效仍然是一个问题。
本文我们展示了一例临床上术后辅助RGFR-TKI治疗获益的IA期EGFR突变的肺腺癌患者。患者术后出现了骨寡转移，并从后续的局部治疗中获益。在整个治疗过程中，国际多学科团队讨论在选择和改变治疗方案上发挥了关键的作用。
病 例 报 告
患者，男性，44岁，因“持续咳嗽伴少量白色粘痰1月余”入院。患者无吸烟史，无肺癌家族史。CT检查结果提示：“右中肺一个大约1.4cm的结节”。支气管镜活检结果提示：“肺腺癌”。为进一步明确临床分期和和治疗方案，患者做了PET-CT和头颅MRI检查，结果显示：“未发现远处转移”。全面的血液检查，包括血生化，凝血功能，肿瘤标志物，心电图均显示正常。输血前检查显示既往乙肝病毒感染（HBsAg, HBeAb 和 HBcAb阳性）。初步临床诊断：cT1aN0M0 NSCLC。
无手术禁忌症，患者接受了硬膜外麻醉下右肺中叶切除纵隔淋巴结采样。术后病理诊断：直径为1.2cm以腺泡状生长方式和乳头状生长方式为主的肺腺癌。肿瘤未侵犯胸膜，切除的淋巴结未见肿瘤细胞转移。免疫组化结果：CK-7( ), TTF-1( ), Napsin A( ), TS(−), CD34( ), ERK2( ), BRCA1(−), ERCC1( ), β-Tubulin-3( ), VEGF-c( )，Stathmin( )和RRM1(−)。基因检测结果显示EGFR外显子19缺失，其他基因位点未见突变或者基因易位。患者术后接受了6个月的厄洛替尼治疗后自行停药。在常规随访期间，患者保持稳定状态。
厄洛替尼治疗结束后23月，患者因“新发的背部疼痛”再次住院。腰椎MRI发现“T4和T6椎体骨转移”。进一步PET-CT检查显示：“T6椎体病灶18F-FDG高摄取”。为了努力减轻患者背部疼痛症状，对患者行了经皮椎体成形术和T6椎体活检术。活检病理证实腰椎肺腺癌转移，免疫组化结果提示：CK-7( ) 和TTF-1( )，送基因检测提示与肺癌原发病灶一样，EGFR19外显子缺失。患者要求组织国际多学科团队讨论，来指导复发病灶治疗，以求提高他的预后。
国际多学科团队
专家观点一
患者既往患有早期肺癌病史，并予以手术治疗，术后辅助靶向治疗。目前病理证实腰椎椎体转移并予以腰椎融合治疗。尽管腰椎椎体融合治疗不是肿瘤手术，主要是为了稳定椎体序列和活检证实转移病灶的病理类型。患者应该接受原发病灶区和腰椎转移病灶区的短疗程（比如10次分割）辅助放疗。之后，患者可重新予以系统治疗。转移病灶的基因检测显示仍然为EGFR外显子19突变，第一代EGFR-TKI替代细胞毒的化学治疗或者免疫治疗可能是最好的选择。
专家观点二
这是一个非常有意思的病例。根据病历资料，患者术后出现骨头的孤立性转移，且转移病灶出现了EGFR突变。我的建议是再次行PET-CT检查正确评估患者病灶的位置，颅脑MRI评估是否出现脑转移，开始EGFR-TKI治疗，比如吉非替尼，厄罗替尼或者阿法替尼。考虑到疼痛或者脊髓受压的风险予以放射治疗也同样重要。
专家观点三
根据现有的病史资料（缺乏病理分期，手术细节资料以及目前症状，比如背痛），以及缺乏从2014年-2016年胸部和腰椎病灶变化的影像资料对比。目前的基因检测结果提示EGFR外显子19缺失。这些资料以及复发情况需要专家的审核，根据详细的资料，再考虑局部放射治疗和综合治疗。
专家观点四
这是一个44岁男性出现复发的早期肺腺癌患者，于2014年3月行右中叶肺叶切除术。术后病理结果提示：“以腺泡生长方式和乳头状生长方式为主的肺腺癌”。手术切下来大小为1.2cm的病灶基因检测提示存在EGFR外显子19缺失。患者接受了术后辅助厄罗替尼治疗6月，当时没有明显疾病进展征象，患者自行停药。一种学术观点，在临床前研究结果显示一些EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系，单一的EGFR-TKIs（吉非替尼或者厄罗替尼）治疗能诱导肿瘤细胞的迁移，侵袭和转移。因此，从临床前研究的数据显示，目前早期出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者，术后推荐辅助口服靶向治疗是不明智的。
目前的患者的情况是在8月的时候发现了T4和T6椎体骨转移。患者行了腰椎融合术，手术切下来的标本病理证实肺腺癌，并出现EGFR外显子19缺失。现在患者正在等待血浆中全套外显子的基因序列的分子检测结果。
忽略前面提到过关于早期非小细胞肺癌术后辅助治疗的学术观点，强烈推荐开始EGFR-TKIs治疗。众所周知，目前已经有一、二、三3代EGFR-TKIs。目前的数据显示奥希替尼的中位PFS最佳，是吉非替尼和厄罗替尼的2倍。在2017年，奥希替尼分别通过美国的FDA和欧洲委员会的批准。
我主要的建议是：奥希替尼每天80mg，或者奥希替尼联合化疗（如紫杉醇或阿霉素）作为一线治疗方案，因为他们有比较明确的协同作用。
专家观点五
患者之前停止口服厄罗替尼的原因不明，我的建议是重新服用厄罗替尼。在我看来，吉非替尼，厄罗替尼和阿法替尼没有很明显的差别。患者并没有出现EGFR T790M突变。而且我认为患者可能是在停止口服厄罗替尼之后肿瘤才开始出现生长的。
治疗和随访
根据国际多学科团队的讨论，强烈推荐下面2种治疗方案：
局部治疗；
EGFR-TKI（吉非替尼，厄罗替尼和阿法替尼）或者EGFR-TKI联合化疗。
通过与患者充分沟通之后，患者选择厄罗替尼单药治疗，150mg每天。可喜的是，患者获得了6个月以上的临床获益，并获得很好的生活质量。长期的随访正在进行（见下图）。
讨 论
本研究中，我们展示了一例在临床上从辅助EGFR-TKI治疗中获益的IA期EGFR突变肺腺癌病例。尽管患者的治疗是成功的，但是仍然有些问题值得进一步讨论。
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尽管手术是早期肺癌治疗的标准治疗方案，但最近对两项随机试验的综合分析显示，与手术治疗相比，经SABR治疗的I期非小细胞肺癌的3年生存率要长得多。然而，由于这几个试验的样本量非常有限，因此，究竟SABR还是手术治疗是I期非小细胞肺癌的最佳最终治疗方案，仍不能给出明确的结论。
专家观点一
在缺乏更多的随机研究的情况下，目前对于I期非小细胞肺癌最佳的选择是根据患者目前的身体一般状况，年龄，肿瘤大小，位置，和患者的意愿作出选择。通常情况下，患者身体一般状况良好，肿瘤直径>3cm或中央型，年龄小于65岁，应该考虑手术治疗，因为这类患者的手术死亡率和手术并发症不是很高。否者，患者合并其他疾病，手术死亡率比较高，此时患者应该考虑SABR，特别是对于年龄70岁以上，且为周围型，直径<3cm的肺癌患者。这个决定应该通过包括呼吸内科医师，胸外科医师，肿瘤放疗科医师和影像专家的多学科团队讨论决定。
专家观点二
早期非小细胞肺癌常规标准的手术是肺叶切除，纵隔淋巴结清扫或采样术。SABR作为非小细胞肺癌的一种替代治疗方法，其3年局部复发率为4-11%，与手术切除术后复发率相当。对于不能手术的患者，通常会遇到很多频繁出现导致并发症出现因素等情况，从而排除手术，SBRT是一个非常重要的治疗方法。
甚至那些标准肺癌根治术（肺叶切除，淋巴结清扫术或采样术）的患者，由于越来越多的证据显示SBRT在疾病控制和发病症率在降低，将SBRT作为一种重要的治疗方法的患者不断增加。这就导致了多个SBRT治疗可手术的早期非小细胞肺癌患者临床试验研究结果的进展。
专家观点三
Chang等人的综合分析ROSEL和STARS两个相关研究，2项研究均是3期临床随机试验，入组患者均是临床T1–T2a (<4 cm) N0 M0患者，这些可手术的非小细胞肺癌患者接受了SBRT (周围型肺癌为54 Gy 3次分割, 中央型肺癌50–60 Gy4-5次分割)或者手术（通常为肺叶切除）加纵隔淋巴结清扫或采样术。综合分析这两个试验将58例患者随机分成手术组和SBRT组，手术组患者3年总的生存率明显好于SBRT组（95% vs. 79%, P=0.037）。二组无局部复发，区域复发或者远处转移的生存时间无明显差异。手术组治疗相关的风险更高，其中，1例患者死于手术并发症；48%的患者出现可3级以上的不良事件。相反，SBRT组只有10%的患者出现3级不良事件，无4级或者5级不良事件发生。这个结果说明SBRT具有更好的生存预后，因为以往SBRT治疗用于不能手术的患者，这类患者比可手术的患者的生存时间及预期寿命更有限。这种偏差在STARS和ROSEL两个试验中被最小化，因为所有入组的患者均可以接受手术，这可能有助于证实结果。综合分析中发现SBRT能更好的改善不良事件也不足为奇。SBRT是一种非侵入性的治疗方法，没有很多潜在的手术并发症。此外，根据肿瘤特征，比如肿瘤位置和邻近重要胸腔内器官，来确定最佳的SBRT剂量分割的能力，已经进一步提高了SBRT的治疗比例。
本研究以及迄今为止的类似研究的局限性，包括可用于分析的患者相对较少，并且缺乏长期随访。前一个问题在某种程度上可以通过增加更多患者来消除，虽然主要还是不可手术的患者。将来努力以随机试验的方式解决，由于样本量受限制以及患者偏好、资料收集者的偏好和研究机构经验导致的准确性的问题。第二个局限性需要进一步的关注，因为SBRT作为肿瘤治疗一种方法，能否能够获得与目前标准的手术肺叶切除术相同的临床效果，其长期随访数据对肿瘤界更广泛的接受SBRT治疗至关重要。
因此，SBRT为肺癌的一种治疗选择，能够为早期非小细胞肺癌患者提供与标准手术治疗相当的疾病控制率和更低的并发症。仍然需要考虑在高度个体化的基础上，经过多学科团队与患者充分讨论，权重手术或者SBRT的各种危险因素以及获益，决定哪种方法才是最有效的治疗。对于那些一般状况比较差，可操作性不佳，偏好非手术治疗的患者，应继续强烈推荐SBRT治疗。
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III期试验表明，完全切除II-IIIA期EGFR突变型NSCLC的患者术后辅助EGFR-TKI能获益。然而，生存曲线在36个月左右开始下降，在48个月左右时重叠。因此，我们是否应该推荐所有完全切除的II-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者接受辅助EGFR-TKI? 此外，对于完全切除I期EGFR突变型NSCLC的患者，推荐辅助性EGFR-TKI是否合理?
专家意见一
由于辅助EGFR-TKI的在整体生存率上无获益，以及EGFR-TKI的成本问题，且可能出现耐药现象，因此辅助EGFR-TKI不应被视为II/IIIA期非小细胞EGFR突变NSCL患者的标准辅助治疗。对于不能耐受辅助化疗的患者可以考虑。对于完全切除I期EGFR突变型NSCLC的患者术后辅助EGFR-TKI治疗，目前还没有可靠的数据，这种治疗除了在临床试验之外不应使用。
专家意见二
II-IIIA期非小细胞肺癌患者的预期5年生存率仍然很低，约15-30%。另外，术后辅助化疗增加了大约5%的5年生存率。然而，细胞毒性化疗具有显著的毒副反应。最近研究发现证明，存在EGFR突变（最常见的是外显子19缺失或外显子21点突变）的NSCLC的患者，对EGFR-TKIs治疗（包括阿法替尼，厄罗替尼，吉非替尼和奥希替尼）有良好的反应率和结果，以及更低的毒性。
RADIANT试验是2105年报道的一个随机，双盲、安慰剂对照的3期临床试验。入组的患者是接受肺癌根治手术的IB-IIIA期非小细胞肺癌患者，这些患者术后均予以辅助化疗。之后随机分为两组，一组予以安慰剂治疗，另外一组予以厄罗替尼治疗，均治疗24个月。在亚组分析发现，在EGFR突变阳性的患者中，与接受安慰剂治疗的患者比较，接受辅助厄罗替尼治疗的中位无疾病生存期显著提高（46.4 VS 28.5月, P=0.039）。虽然这些结果是乐观的，但两条生存曲线在36个月的时开始下降，在48个月的时间点上重叠，这一发现提出了厄罗替尼治疗是否长期有效的问题。
厄罗替尼联合辅助细胞毒性化疗和放疗也被证实有效。在SELECT研究中，100例TKI敏感EGFR突变的IA-IIIA期非小细胞肺癌患者接受了标准术后辅助化疗和放疗，且随后予以2年的厄罗替尼治疗。研究结果非常乐观，其2年的DFS为90%。然而，该研究的不足之处是随访时间相对短，因此，证实厄罗替尼持续具有良好反应能力的证据有限。
专家意见三
EGFR-TKI在其他人群中也有类似的积极疗效。在ADJUVANT研究中，将222例II-IIIA期EGFR突变的NSCLC的中国患者在完成切除手术后随机分为两组，一组接受4个周期的顺铂联合长春瑞滨，另一组接受为期24个月吉非替尼治疗。接受吉非替尼组的患者DFS优于化疗组 (28.7个月 VS 18.0个月，P=0.0054)。然而，在ADJUVANT研究中，DFS曲线在24个月开始下降，在36个月重叠。顺铂联合长春瑞滨化疗组的毒副反应更常见，接受细胞毒性药物的化疗组患者发生3级或更严重的血液学和胃肠道毒副反应的几率显著增加。最后，最近的一项荟萃分析，包括7项研究，一共纳入2223名患者。所有的患者在术后均接受了EGFR-TKI治疗。研究表明所有接受EGFR-TKI治疗的患者在3年内DFS绝对获益，EGFR突变阳性的患者获益更大，在3年内DFS的绝对改善率为7.1%。
迄今已有的数据表明，对于TKI敏感的EGFR突变的患者，强烈推荐EGFR-TKIs作为一线治疗方案。II-IIIA期非小细胞肺癌患者不管其是否接受辅助化疗，术后予以EGFR-TKIs辅助治疗，患者的DFS的疗效始终得到改善。EGFR TKIS作为细胞毒性化疗药物化疗的替代物正在迅速成为这些患者综合治疗的主要途径，因为与传统化疗药物相比，这些药物的治疗发病率显著降低。需要这些实验的继续随访资料和正在进行的研究结果，进一步阐明EGFR TKIs在治疗EGFR突变的局部晚期非小细胞肺癌中的作用。
早期非小细胞肺癌患者经过肺叶切除、纵隔淋巴结清扫或采样术的根治性手术后，通常都能获得非常好的局部控制。这类患者总的生存率以及远处转移控制率也相对较好；因此，这类患者也没有另外一个明确的的综合治疗方法，并且有可能增加不必要的毒副作用，从而产生很少或不增加的益处。需要行辅助化疗的肿瘤患者，如果有TKI敏感EGFR突变或具有高危因素的情况，可以考虑使用EGFR-TKI治疗。
对于其他I期NSCLC患者,应慎重地加用这种治疗方法,特别是鉴于最近的证据表明,这种治疗可以促进肿瘤细胞迁移，增加耐药性的可能,将对那些初始不需要这种治疗的患者特别有害。
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目前的证据表明，局部治疗可以给那些出现寡转移的非小细胞肺癌患者带来获益。然而，EGFR-TKIs联合局部治疗对比单纯EGFR-TKIs治疗，能否给EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来更好的生存获益？
专家意见一
基于新出现的临床数据，不论患者EGFR是否突变和治疗，局部治疗能否提高出现寡转移的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的无疾病进展生存期。一个特定的随机研究，研究内容是局部治疗EGFR突变的Ⅳ期NSCLC患者并且正在接受EGFR TKIs治疗。我建议在目前的临床研究得到初步可用的数据基础上对这类患者进行局部治疗。
专家意见二
Gomez等人报告的一项多中心，随机，2期临床试验结果显示，组织病理学证实的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，如果患者转移病灶小于等于3个，接受一线含双铂类药物化疗方案或EGFR或ALK抑制剂治疗（如果存在各自的突变或重排）的综合治疗方案，再随机分为两组，一组予以随访观察，另一组接受局部放疗巩固疗效，不管患者是否接受化疗，或者手术切除所有的病灶，或者有无后续支持治疗。在中位随访12.4个月时，接受局部巩固治疗的患者与随访观察的患者相比，PFS得到改善（11.9比3.9个月，P 0.0054）。虽然没有对TKI敏感的EGFR突变的患者进行亚组分析，但增加局部巩固治疗这一类患者也可能获益。最近，Iyengar等人报道的关于寡转移病灶超过5个的非小细胞肺癌患者的随机、2期试验研究，结果显示，相对于只给予化疗维持组，予以SABR联合化疗维持治疗组患者的PDF从3.5月延长到9.7月，增加了3倍。 进一步3期临床试验即将开展，将需要提供更多的额外信息，包括需要巩固治疗的出现寡转移的非小细胞肺癌患者，特别是不同的分子亚型组的患者，作为新靶向药物的候选人。
结 论
目前，来自发展中国家或偏远国家的癌症患者数量正在迅速增长，迫切需要全球顶尖医生的专家建议。他们依赖于这种知识引进，希望获得最先进的治疗理念、技术和药物的知识和评估治疗策略方法。总的来说国际多学科团队讨论的重要性和优点是，它通过这种方式的交流和信息共享能够提供一个系统的方法。
首先，一般而言，发展中国家晚期癌症的管理比发达国家更具挑战性。对于以下棘手的和少见的病例，国际多学科团队讨论能够帮助提供综合的，正确的，及时的建议，并允许修改治疗策略，可以显著提高治疗的有效性以及患者的生活质量。这可以给棘手的病例的诊断和治疗引入新的思路和讨论，这可能对于年轻医生或者医疗技术不发达地区的医生有重要价值。
第二，国际多学科团队讨论通过避免不必要的不便和为寻求恰当的医疗治疗而长途奔波，从而能有效的节省患者的时间和减轻患者医疗费用负担。对于癌症患者，特别是对于严重的病人，这是一个重要的保护措施。
最后，国际多学科团队讨论可以成为一个有价值的资源共享平台。通过国际多学科团队讨论，患者将不仅可以获得来自国际专家的先进治疗理念和建议，而且还将有机会获得参与临床试验、新药物、技术或治疗进展的最新知识。国际多学科团队讨论还给医生提供了一个扩展的知识库，通过这些知识库，他们可以帮助更多的癌症患者，提供更多的当前和以证据为基础的治疗，并增加进入临床试验的机会。
国际多学科团队讨论的这些潜在益处将对医学交流、国际合作和临床癌症研究的整体进展产生显著的积极影响。
本文译者：
谭林林，硕士，住院医师，宁波市鄞州人民医院胸外科，擅长肺结节的诊断与鉴别，研究生期间从事肺癌的临床影像病理对照研究。
本文审校：
沈建飞，博士，毕业于广州医科大学，现任浙江省台州医院胸外科医师。近5年已发表论文35篇，其中第一（包含共同第一）或通讯20篇，包含JCO、JTCVS、JSO、JTD等杂志，累计影响因子124.6分，其中最高影响因子24.008。副主编书籍《胸外专家访谈》，参编书籍《疯狂统计学》。担任J Thorac Dis和Ann Transl Med等SCI杂志的编委及审稿专家，曾担任丁香园胸外频道主编为国胸外科医师提供前沿资讯，累积提供胸外领域前沿资讯类文章500余篇。多次在国内外会议上进行发言（5次）或壁报交流（2次）。
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