被HR值搞得不断“掉血”，看完此文“满血”复活！

如果你熟悉队列研究和病例对照研究，那么你一定已经知道RR和OR的含义。RR是两组发病风险之比，OR是发病风险的比值之比，两者都可以衡量危险因素对疾病的发病风险大小，但属于两套体系，适用情况不同，具体请阅读“看了这篇文章，总算彻底搞明白了RR值！”和“看了文中这么多例子，还怕分不清OR和RR？”。

 

如果你是一个肿瘤科大夫，那么你一定经常遇到另一个指标——HR （Hazard Ratio）。HR字面意义也为风险比，但计算方式却与RR截然不同，而且一般出现在生存分析中，那么该怎么理解HR呢？

 

HR是两组Hazard的比值，所以理解HR的关键在于如何理解Hazard。我们将借助于一个常用的类比来帮助大家理解什么是Hazard。

 

人就如同游戏里的角色一样，在游戏开始时是“满血”的，但是随着游戏过程中的不断“掉血”，生命值从100%一直降低，直至0时，角色死亡（假定研究结局为死亡）。生命值从100%减小到0的时间就是人存活的总时间，即生命的长度。“掉血”快则活的时间短，“掉血”慢则活的时间长。（图1）

图1. 游戏角色的生命值示意图
 

Hazard的意思就是瞬时的“掉血”速度，即在t时刻剩余生命值单位时间内减少百分比。对于人群来讲，就是t时刻还存活的人在该时刻单位时间的死亡率。人在罹患癌症后，“掉血”速度会明显加快，因此生命长度明显缩短，如果治疗措施有效，则必然可以降低“掉血”速度。

 

在随机对照试验中，如果试验药物A比对照药物B更有效，那么试验组的患者Hazard要比对照组低，即死亡速度更慢。（动图1）

动图1. 随机对照试验的两组死亡速度示意图

 

如果两组Hazard的比值（HR）在各时间点保持恒定，那么HR将是衡量试验药物A效果的一个良好指标。HR保持恒定也就是生存分析中经常提到的比例风险 (Proportional Hazard, PH) 假定，在满足PH假定的情况下我们才会计算HR来衡量药物的治疗效果。如果PH假定不满足，即HR随着时间变化，此时计算一个固定的HR值来衡量药物的效果显然是不合适的。

 

举一个栗子：

 

ToGA研究^[1]证实了曲妥珠单抗联合化疗药比单用化疗药治疗HER-2阳性的胃癌或胃食管结合部癌的效果更好，患者中位生存时间从11.1个月提高到13.8个月，HR=0.74，P=0.0046。

 

图2为该研究的总生存期（Overall survival, OS）的生存曲线图，纵轴为生存率，横轴为随访时间。研究对象的生存时间从随机化时开始计算，因此最开始时两组研究对象的生存率均为100%（生命值均为100%）。随着治疗时间延长，两组研究对象的生存率持续下降，但曲妥珠单抗联合化疗组（红线）下降速度较慢，即Hazard小于单用化疗药组（蓝线）。红线一直处于蓝线上方，且有统计学意义，故此研究证明曲妥珠单抗联合化疗比单用化疗药物效果好。

 

图2. ToGA研究总生存期（Overall survival, OS）的生存曲线图

 

那么HR和RR是怎样的关系呢？

 

假设研究结局为死亡，我们对试验组和对照组患者都随访时间T。那么RR是两组患者累积死亡率（即T时间段内降低的生命值）之比。累积死亡率是指计算死亡率时，分子为T时间段内死亡的总人数。而HR是在满足PH假定时，两组患者在T时间段内各个时间点的死亡速度（即生命值瞬时降低速度）之比。所以，RR和HR也是两套衡量体系，虽不可直接划等号，但都是越远离1表示干预效应（有利或有害）越大。

 

之所以要计算HR，是因为计算RR时，需要保证两组患者中所有个体的观察时间都相同，而这一点有时难以做到，比如有的患者入组时间较晚，或可能中间退出试验。这种情况下计算RR是不合适的，而HR测量的是瞬时的效应大小，跟个体随访时间长短无关，因此使用HR指标是更合适的，尤其在一些大型的药物临床实验中，患者入组时间不同，但随访在同一时点停止时。

参考文献

1. Lancet. 2010;376:687-97