一：芳香环的生物等电体-BCP
和生物药物相比，小分子药物的脱靶效应明显，经常产生额外的毒性风险，这是导致一系列小分子药物开发终止的主要原因。
经过统计学的数据分析，小分子结构中含有超过3个芳香环，产生毒性的风险增高，还会影响到口服药物的溶解度、渗透性等参数；而结构中如果增加SP3饱和碳原子比例则会降低毒性风险。
因此苯环的饱和碳生物等电体被广泛开发研究，其中BCP（bicyclo[1.1.1]pentane ）是理想的苯环替代模块。
AD治疗药物BMS-708已经进入关键临床，但是为了进一步提高生物利用度，将BMS-708中苯环替换成BCP，极大改善了原分子的物理化学性质，水溶性和被动渗透性均大幅改善，而且没有发现额外的安全风险：
BCP还可以作为叔丁基和炔基的等电体：
二、经典药物改造案例
1：Darapladib
Darapladib是治疗动脉粥样硬化的候选药物，但是由于溶解度较差，在临床III期失败，将该分子中的一个苯环替换成BCP后，渗透性提高了3.5倍，动力学溶解度提高了9倍。
2：白藜芦醇改造
白藜芦醇在医学上应用广泛，但是其苯酚基团会迅速葡萄糖醛酸化，很快被代谢掉，将其中一个苯环替换成BCP后，II相代谢被显著抑制，且水溶性提高32倍，Cmax提高3倍，生物利用度提高了10倍。
3：格列卫改造
伊马替尼，是白血病治疗史上一款革命性的药物，但是其过多的芳环体系，造成cLogP过高，熔点过高，水溶性过低。将BCP引入替换苯环后，水溶性提高了80倍。
三、BCP合成策略
1：合成前体螺桨烷
虽然BCP的引入显著改善了目标分子的物理化学特性，但是需要面临的一个难题是，如何高效的将BCP基团衍生到药物结构中。
在很长一段时间，[1.1.1]propellane（BCP桥头之间有一单键连接，螺桨烷）被认为是构建BCP桥头衍生的最好前体，因此主要策略是开发[1.1.1]propellane的合成方法。
方法C使用商业化的起始物料，是主要的螺桨烷合成策略；方法D采用卡宾的方式嵌入，但是需要预先将结构中的取代基接在双环丁烷上。
2：螺桨烷得到BCP
由于[1.1.1]propellane桥头碳之间的键是“charge-shift bond”,活性较高，很容易被打开，因此可以使用多种试剂得到衍生的BCP。
广泛使用的是方法B，得到乙酰化的BCP，可以进一步反应得到多种衍生结构，且适用于流动体系。
金属锂试剂和格式试剂也可以对螺桨烷开环，得到衍生的BCP。
需要注意的是螺桨烷的桥头碳正离子非常不稳定，容易发生重排，所以避免酸性环境（A）。
但是如果一个桥头上接上一个碘，可以稳定另一个桥头的碳正离子，进一步和亲核试剂反应（B）。
3：不对称取代基BCP的构建
桥头不同取代基的BCP通常是使用对称中间体-双乙酰化BCP进一步衍生化得到。
不通过对称中间体的方法需要很巧妙的设计。
首先通过格式试剂对螺桨烷开环，之后用ZnCl2转金属化，进行Negeshi偶联反应得到产物。
通过三乙基硼烷促进的自由基反应也可以得到不对称取代的卤代BCP。
4：BCP-胺衍生物
BCP-胺是药物结构中重要的组成模块，但是以往的报道中均是单胺取代BCP结构，很少有取代BCP-胺的合成策略。
通过多组分自由基碳胺化反应可以得到取代的BCP-胺。
螺桨烷桥头之间的电荷转移键很容易生成自由基开环，加入合适的自由基受体能够有效减少聚合的副反应。
反应优化到克级，后两步收率达到92%。
四、总结
由于BCP在药物中显著的作用，对该模块的研究日益增多，最近的一个案例是通过光化学和流动设备的方法，可以将乙酰化BCP商业化放大。
鉴于多芳环药物在物理化学上的极差性质，已经渐渐惹恼了药物开发人员，可以想见在以后的药物分子中，BCP将会频繁出场。
参考文献：1：Application of the Bicyclo[1.1.1]pentane Motif as a Nonclassical
Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active
γ-Secretase Inhibitor
doi：10.1021/jm300094u
2：Large-Scale Synthesis and Modifications of Bicyclo[1.1.1]pentane-
1,3-dicarboxylic Acid (BCP)
doi:10.1021/acs.joc.1c00977
3:Recent Advances in the Synthetic Chemistry of Bicyclo[1.1.1]pentane
doi:10.1055/s-0037-1610314; Art ID: st-2018-p0526-sp
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