一:芳香环的生物等电体-BCP
和生物药物相比,小分子药物的脱靶效应明显,经常产生额外的毒性风险,这是导致一系列小分子药物开发终止的主要原因。
经过统计学的数据分析,小分子结构中含有超过3个芳香环,产生毒性的风险增高,还会影响到口服药物的溶解度、渗透性等参数;而结构中如果增加SP3饱和碳原子比例则会降低毒性风险。
因此苯环的饱和碳生物等电体被广泛开发研究,其中BCP(bicyclo[1.1.1]pentane )是理想的苯环替代模块。
AD治疗药物BMS-708已经进入关键临床,但是为了进一步提高生物利用度,将BMS-708中苯环替换成BCP,极大改善了原分子的物理化学性质,水溶性和被动渗透性均大幅改善,而且没有发现额外的安全风险:
BCP还可以作为叔丁基和炔基的等电体:
二、经典药物改造案例
1:Darapladib
Darapladib是治疗动脉粥样硬化的候选药物,但是由于溶解度较差,在临床III期失败,将该分子中的一个苯环替换成BCP后,渗透性提高了3.5倍,动力学溶解度提高了9倍。
2:白藜芦醇改造
白藜芦醇在医学上应用广泛,但是其苯酚基团会迅速葡萄糖醛酸化,很快被代谢掉,将其中一个苯环替换成BCP后,II相代谢被显著抑制,且水溶性提高32倍,Cmax提高3倍,生物利用度提高了10倍。
3:格列卫改造
伊马替尼,是白血病治疗史上一款革命性的药物,但是其过多的芳环体系,造成cLogP过高,熔点过高,水溶性过低。将BCP引入替换苯环后,水溶性提高了80倍。
三、BCP合成策略
1:合成前体螺桨烷
虽然BCP的引入显著改善了目标分子的物理化学特性,但是需要面临的一个难题是,如何高效的将BCP基团衍生到药物结构中。
在很长一段时间,[1.1.1]propellane(BCP桥头之间有一单键连接,螺桨烷)被认为是构建BCP桥头衍生的最好前体,因此主要策略是开发[1.1.1]propellane的合成方法。
方法C使用商业化的起始物料,是主要的螺桨烷合成策略;方法D采用卡宾的方式嵌入,但是需要预先将结构中的取代基接在双环丁烷上。
2:螺桨烷得到BCP
由于[1.1.1]propellane桥头碳之间的键是“charge-shift bond”,活性较高,很容易被打开,因此可以使用多种试剂得到衍生的BCP。
广泛使用的是方法B,得到乙酰化的BCP,可以进一步反应得到多种衍生结构,且适用于流动体系。
金属锂试剂和格式试剂也可以对螺桨烷开环,得到衍生的BCP。
需要注意的是螺桨烷的桥头碳正离子非常不稳定,容易发生重排,所以避免酸性环境(A)。
但是如果一个桥头上接上一个碘,可以稳定另一个桥头的碳正离子,进一步和亲核试剂反应(B)。
3:不对称取代基BCP的构建
桥头不同取代基的BCP通常是使用对称中间体-双乙酰化BCP进一步衍生化得到。
不通过对称中间体的方法需要很巧妙的设计。
首先通过格式试剂对螺桨烷开环,之后用ZnCl2转金属化,进行Negeshi偶联反应得到产物。
通过三乙基硼烷促进的自由基反应也可以得到不对称取代的卤代BCP。
4:BCP-胺衍生物
BCP-胺是药物结构中重要的组成模块,但是以往的报道中均是单胺取代BCP结构,很少有取代BCP-胺的合成策略。
通过多组分自由基碳胺化反应可以得到取代的BCP-胺。
螺桨烷桥头之间的电荷转移键很容易生成自由基开环,加入合适的自由基受体能够有效减少聚合的副反应。
反应优化到克级,后两步收率达到92%。
四、总结
由于BCP在药物中显著的作用,对该模块的研究日益增多,最近的一个案例是通过光化学和流动设备的方法,可以将乙酰化BCP商业化放大。
鉴于多芳环药物在物理化学上的极差性质,已经渐渐惹恼了药物开发人员,可以想见在以后的药物分子中,BCP将会频繁出场。
参考文献:1:Application of the Bicyclo[1.1.1]pentane Motif as a Nonclassical
Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active
γ-Secretase Inhibitor
doi:10.1021/jm300094u
2:Large-Scale Synthesis and Modifications of Bicyclo[1.1.1]pentane-
1,3-dicarboxylic Acid (BCP)
doi:10.1021/acs.joc.1c00977
3:Recent Advances in the Synthetic Chemistry of Bicyclo[1.1.1]pentane
doi:10.1055/s-0037-1610314; Art ID: st-2018-p0526-sp
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