奥扎莫德（Ozanimod）是由百时美施贵宝公司研发的小分子药物，用于治疗复发性多发性硬化症（RMS），包括：临床孤立综合征（CISI）、复发缓解型疾病（RRMS）和活动性继发进展型疾病（SPMS），3月25日已经通过美国FDA批准使用。它是一种靶向鞘氨醇-1-磷酸酯受体1和受体5（S1PR1/S1PR5）的选择性口服的双重激动剂，以高亲和力选择性结合S1P亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5），从而阻止免疫细胞从淋巴结进入中枢神经系统来抑制炎症活动。与一线治疗药物Avonex相比，1mg和0.5mg剂量的Ozanimod可显著降低患者的MS年复发率，且安全性良好。经对Ozanimod和Gilenya（即芬戈莫德，诺华开发的一款S1PR调节剂，已于2010年9月在美国获批）临床数据进行交叉分析，认为两者疗效类似，但Ozanimod对肝脏的压力更小。EvaluatePharma曾评估了奥扎莫德的未来市场潜力并且得出该药物具有44亿美元的净现值（NPV）。S1PR1的一个重磅药物Fingolimod在2017年销售额为30亿美元，并且专利就将要到期，所以奥扎莫德的未来市场潜力是值得期待的。图1 Ozanimod结构式
1. 生物制药公司Receptos专利WO2015066515路线美国生物制药公司Receptos是最早研发Ozanimod的公司，后被新基公司收购。2015年该公司公开的专利报道了以4-溴-茚满酮为初始原料。利用氰化锌作为试剂经过氰化反应得到了4-氰基-1-苛酮。该中间体再与(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺缩合产生亚胺中间体，然后再利用磺酰胺的手性进行诱导控制，在强酸性条件下水解亚磺酰基得到手性胺基衍生物，然后再通过上保护基以及亲核取代反应得到下一步中间体，之后用氢化钠得到席夫碱类中间体，最后经缩合以及脱保护基得到了终产物（路线见图2）。该路线的缺点包括：反应整体步骤较长（有9步反应），产品生产周期长；总收率低（仅为31 %）；第一步反应中用到的试剂氰化锌是剧毒，对人体危害很大，所以劳动保护要求高，操作麻烦；第二步的反应条件要求无水无氧，对工艺操作及设备要求高；第六步用到氢化钠和DMF的反应安全性差，易发生爆炸；反应中用到试剂-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺价格昂贵， 大大提高了生产成本；最后该方法制得的产品手性纯度不高（ee值仅为95 %）。
图2 Ozanimod合成工艺路线1
2. 宁波爱诺医药科技有限公司专利CN108727291路线2017年爱诺医药公司的专利以2,3-二氢-4-氧基-1-苛酮为原料，在催化剂（金属催化剂、手性磷酸催化剂或手性磺酸催化剂）存在下， 经不对称还原反应制备化合物III。也可以与氨基乙醇缩合，通过还原剂（硼氢化物、四氢锂铝或者氢气）还原并经过酸性拆分得到化合物III。随后，采用保护剂对化合物III的胺基和羟基进行保护从而获得中间体化合物IV；之后，将化合物IV与瓮胺或瓮胺相关的盐反应制得中间体化合物V；然后，在合适的溶剂和碱存在的条件下将化合物V与化合物VI进行环合反应获得中间体化合物VII；最后，运用适当的脱保护方法脱去化合物VII的保护基，得到奥扎莫德（路线见图3）。该路线的优点包括：缩短了Ozanimod的合成步骤（只有5-6步反应），减少了产品的生产周期；提高了产品的总收率和质量；减少了昂贵试剂的使用，一定程度上降低了反应的成本；路线中反应条件温和，避免了无水无氧的操作步骤，降低了设备和操作的要求；生产过程环境友好且安全可靠，适合工业化生产。
图3 Ozanimod合成工艺路线2
3. 比勒费尔德大学专利WO2019197571路线2019年比勒费尔德大学专利路线的开发也是起源于对WO2015066515中路线缺点的改良。该专利发明的目的是在减少生产成本以及能够保护生态环境的基础上对奥扎莫德进行大规模的对映选择性合成。该专利路线是以萘为起始原料（路线见图4），第一步将萘还原为1,2-二氢萘（OZA-2）或者1,4-二氢萘（OZA-1），第二步裂解1,2-二氢萘中的碳碳双键（OZA-2）从而得到二羧酸（OZA-3），第三步将OZA-3进行环化反应进而得到4-羧基-1-茚满酮（OZA-4），第四步将OZA-4转变为4-氰基-1-茚满酮（OZA-5），第五步直接或者通过消旋体将S构型的OZA-5转化为4-氰基-1-氨基茚满（OZA-6），第六步用保护基保护S构型的OZA-6上氨基以形成中间体OZA-7，第七步将OZA-7的氰基转化为胺肟基团衍生物OZA-8，第八步通过与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸或3-氰基-4-缩合反应将胺肟基转化为1,4-恶二唑杂环基从而得到异丙氧基苯甲酸衍生物OZA-9，最后，用羟乙基取代氨基上的保护基以生成奥扎莫德。该专利发明主要解决了两个关键问题。一方面，通过生物催化方法引入了立体异构中心。另一方面，使用脂肪酶催化剂对手性化合物（4-氰基-茚满-1-酮以及其他相关的4-取代衍生物）进行拆分，这使得后期的分离工作变得简便且更加绿色有效。图4 Ozanimod合成工艺路线3
4. 广东东阳光药业有限公司专利CN110615747和CN110627683路线2019年东阳光药业开发了两种奥扎莫德中间体的合成工艺，一种是二氢茚中间体的制备方法（见图5）。采用的方法包括：在钛酸酯作用下，2 ,3-二氢-1-氧代-1H-茚-4-甲腈与S-苯乙胺在一定温度下进行亚胺化反应，反应完毕，经过后处理得到二氢茚中间体（所用钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯或其组合）。该专利展示的方法能够有效制备手性二氢茚中间体，为进一步制备奥扎莫德提供了有利条件。第二种是茚满酮中间体的制备方法（见图6）。采用的方法包括：2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在有机溶剂中经缩合反应，水解，脱羧，得到2-氰基苯丙酸；再将得到2-氰基苯丙酸与三氯化铝和助化剂反应得到4-氰基-1-茚满酮。该发明无需使用剧毒的氰化试剂，具有产物纯度高，安全性好，收率高，操作简单等优点，是一种能够有效制备茚满酮中间体的方法。
图5 Ozanimod中间体合成工艺路线4
图6 Ozanimod中间体合成工艺路线5
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