突破性的一级磺胺合成法

天然药物中的磺胺类药物很罕见，但是自从现代抗生素问世以来，化学家人工合成的磺胺类药物用于临床已近50年，磺胺类药物的稳定性高、理化性质良好和使用简单，生产不需要消耗粮食等优点，在丰富的药物种类中发挥了优势，在药物发展史上扮演了重要的角色，并在如今的医药领域继续流行。特别是，一级磺胺类药物在市场上很常见。在2018年最畅销的小分子药物中，200种药物中有16种（8%）含有磺胺类药物作为活性药物成分(API)。

磺胺的合成方法非常有限，一级磺胺的经典合成涉及活化的磺酰亲电试剂（通常是磺酰氯）与氨或氨的衍生物的反应以及随后的脱保护步骤等（如下图)。上述方法对于一些易得的磺酰氯仍然被广发使用，但是其缺点是显而易见的。磺酰氯对水分敏感，并且由于其通过强酸性和氧化性氯磺化条件合成，对于分子中的官能团的耐受性的限制较大。此外，气态氨的处理也具有挑战性，而使用固体氨或液氨替代物必然会导致原子和经济的损失。由于这些原因，磺酰胺合成的替代方法的发展，特别是一级磺酰胺的合成，近年来备受关注。

作者研究团队(Org. Lett. 2020, 22, 9495−9499)率先使用亚矾胺试剂（R（O)-N=S=O)来制备具有合成和药用价值的高氧化态硫化物。利用烷基和芳基溴化物衍生物的有机金属亲核试剂，如格氏试剂和有机锂试剂，作者设计了一锅法合成磺胺，亚磺酰亚胺（磺胺的前体）和亚砜胺。在作者对亚砜胺合成的研究中，我们开发了一类新的亚矾胺，N-亚矾基-O-芳基羟胺，含有可裂解的N-O键。当与有机金属试剂在-78°C下反应时，这些化合物形成高度亲电的亚矾基硝基苯；然后这些反应中间体可与第二碳亲核试剂或反应，分别得到亚砜胺或磺胺。因此，我们着手设计一种具有更强N-O键的试剂，推断这将提高N-O断裂的屏障。我们决定用释放电子的叔丁基取代氧上的芳基是最佳的。

为了验证这种新试剂和新反应是否具有普遍性，作者尝试了各种类型的有机物，苯环，取代苯环，五元杂环，烷基，烯丙基等，都获得了成功。

接着作者推测了可以的机理。

总之，通过新型亚砜胺试剂的开发应用，作者开发出了一种全新的合成一级磺胺的方法。We believe this method wil find use as a straightforward way to install polarity and dra matically alter the physicoche mical properties of molecules starting from common alkyl and aryl halides.

参考文献：

Primary Sulfonamide Synthesis Using the Sulfinylamine Reagent N‑Sulfinyl‑O‑(tert-butyl)hydroxylamine, t‑BuONSO