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深度好文:从经手的一个项目看路线优化的重要性
北极熊_
>《合成路线》
2021.01.21
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一个好的合成路线所达到的效果很多时候比加班加点更有效
,如果我们能在完成项目的过程中不断的学习,不断的思考,不断的改进,很多时候我们可以较为轻松的完成我们的项目,并且还能做到省时,省事,省钱。下面结合我接手过的一个项目来看看优化合成路线的重要性。
下图是我接手的一个项目,非常简单,只需要两步就可以拿到分子骨架,进而投库。
可是在我接手以前这个项目进行的并不轻松。
让我们先看看这几步反应:首先是脂肪胺对富马酸的加成,文献看没有任何问题;然后在接近中性条件下成脲,也没有问题;最后向体系中加入浓盐酸旋干即得到粗品,用水做溶剂重结晶得到纯品。
可是在实际合成中却遇到了困难。这些困难源于必须加入大过量的胺以使加成反应进行完全,而这些过量的胺因为成盐的缘故除不掉,进而干扰后面的反应。如果第一步加入
3
当量的胺,那么后面的氰酸钾必须大于
3
个当量,酸化环合以后体系中会有大量的副产物和盐。再加上后两步反应不完全,体系更加混乱。虽然我们检测到了预期的产物,可是旋干的粗品既不能过柱(产物极性太大),也不能重结晶(产物含量少且有一定的溶解度),知道它就在里面,却拿不出来。
不得已,我们只得忍受昂贵的成本用制备色谱来纯化。但即使这样也只有一个样品送样近
50
克才分离出了不到
3
克,其余基本都分离失败。
在我接手这一个项目以后
,首先想要去做的就是克服过量胺带来的负面影响。自然用富马酸酯代替富马酸可以避免胺的难以除去,且反应也应该能顺利进行。文献也支持了我的想法,反应可以定量进行。因此第一步反应就改为了室温加入稍过量的脂肪胺,待反应完成后,减压旋掉溶剂和过量的胺得到纯净的加成产物;之后在碱性条件下水解加成产物,接着调节
PH
值,加入稍过量的氰酸钾,搅拌过夜得到脲;最后在酸性条件下加热然后旋干或直接加热旋干得到粗产品。但是此时的粗品仍然是一个混有较多无机盐及未反应的羧酸的混合物,无法纯化。于是我们将粗品酯化,用有机溶剂提取出来,经过简单过硅胶柱得到了纯净的羧酸酯。最后将得到的酯在酸性条件下水解,旋干得到了最终的分子骨架。纵观此路线反应步数虽多了很多,产率也较低,但是每一步的反应时间都较短,只需要一次过柱纯化,且原料便宜,因此还是可以接受的。
但是我认为上述的合成方法还有优化的余地
:是否可以用得到的加成产物直接成脲
/
关环呢?如果能够实现,就可以大大简化我们的合成步骤。根据以往的经验,这种设想是有可能实现的,因此我们尝试了下图所示的条件。果然我们检测到了预期的产物,并且通过升高反应温度以较高产率得到了关环产物。我们将关环产物萃取,浓缩,重结晶,然后水解得到了我们的需要的分子骨架。整个路线步数更短,纯化更简单,产率更高。
值得一提的是,我们在此使用的重结晶方法和教科书教授的方法有很大不同。
传统的重结晶方法需要选溶剂,加热溶解,热过滤,干燥等步骤,耗时且操作繁琐。在此我们采用的方法是:
将粗品溶于大过量的乙酸乙酯,然后加入一定量的石油醚(此时溶液澄清);将此溶液在
60
度时用旋转蒸发仪减压蒸除大部分溶剂(乙酸乙酯沸点
77
度,石油醚沸点
60~90
度,体系中石油醚成分逐渐增多),待有晶体析出的时候取下烧瓶,室温放置,使更多的晶体析出,或接着用冰水冷却使析出完全;倾倒或用吸管除去剩余的溶剂,再用石油醚
/
乙酸乙酯的混合溶剂洗涤一次,旋干得到纯品。
(非常实用和常用的逼出固体的方法)
进而,我认为还可以更加简化合成步骤。
下面是我们尝试的一步合成方法,此法也是可行的。但考虑到此法的后处理并不如上面的分步方法简便,所以最终没有采用这种方法。
化学知识浩如烟海,我们不可能将所有的只是都学会,都精通。但是通过我们在工作中不断的观察,不断思考,不断的学习,不断的积累,我们是可以把工作越做越快,越做越省力的。
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