黄鸣龙的主要成就:早年研究中药延胡索和细辛中有效成分。后研究甾族化学,发现了甾族的双烯酮酚反应,并应用于山道年及其一类物的立体化学的研究。发现山道年的4个类似物在酸、碱作用下可以“成圈”地转变,由此推断出其相对构型,使后来国内外在解决山道年及其一类物的绝对构型和全合成有了理论依据。改良了开息纳尔沃尔夫还原法,被称为“黄鸣龙改良还原法”,已编入各国有机化学教科书中。利用薯蓣[yù]皂素为原料,七步合成了可的松,并很快投入生产,是我国甾[zāi] 族激素药物工业的奠基人。研制了中国首创口服避孕药甲地孕酮和其他几种主要甾族计划生育药物。
黄鸣龙(1898年7月3日-1979年7月1日),有机化学家,生于江苏省扬州市。曾任中国科学院上海有机化学研究所研究员。
1924年获德国柏林大学哲学博士学位。1955年被选聘为中国科学院学部委员(院士)。1979年7月1日逝世。
黄鸣龙毕生致力于有机化学的研究,特别是甾体化合物的合成研究,为我国有机化学的发展和甾体药物工业的建立以及科技人才的培养做出了突出贡献。
Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应
黄鸣龙还原法是先将醛、酮、氢氧化钠、肼的水溶液和一个高沸点的水溶性溶剂(如二甘醇、三甘醇)一起加热,使醛、酮变成腙,再蒸出过量的水和未反应的肼,待达到腙的分解温度(约200摄氏度时继续回流3-4个小时至反应完成)这样可以不使用wolff-kishner法中贵重的无水肼,也不需要容易爆炸的金属钠,反应可在常压下进行,而且缩短反应时间,从原来的3~4天变成了3~4个小时,提高反应产率(可达90%)。现在国际上进行羰基还原成亚甲基的反应,基本上用的都是黄鸣龙改良还原法。
1911年,俄国化学家Nikolai Kishner将液体腙类化合物逐滴加到镀铂的多孔板与KOH混合体系中,加热后(约200 ℃)可消除N2得到相应的烷烃产物。一年以后,德国化学家Ludwig Wolff又发现,将缩氨基脲溶于乙醇中,并加入乙醇钠作为碱,得到的乙醇溶液置于封管中加热至180 ℃,反应经历腙中间体,最终同样得到烷烃产物。由于醛、酮等羰基化合物可与肼(NH2NH2)、氨基甲酰肼缩合制备相应的腙与缩氨基脲,所以这两种方法可用于羰基化合物脱氧还原。这样的反应过程便叫作Wolff-Kishner还原(Wolff-Kishner Reduction)反应。
1946年,黄鸣龙在哈佛大学进行该反应的实验时,因需要回流100 h,正逢周末,黄鸣龙外出,托实验室同事照看反应,但该同事没有照看好,软木塞被腐蚀掉,黄鸣龙教授回来后,发见反应瓶中由于温度升高而溶液已经浓缩,反应混合物漆黑一团,对此黄鸣龙教授并没有把反应混合物一倒了事,考虑到这是一种在特殊情况下完成的反应,于是仍认真地把它分离纯化,结果发现非但顺利获得了期望的还原产物,而且产率特高当。
黄鸣龙先生以此设计了新的实验方法,将酮或醛与85%水合肼、NaOH在二甘醇或三甘醇高沸点溶剂中加热回流,羰基化合物转化为腙,继续加热除去生成的水与过量的肼,反应物温度升至180-200℃,回流2-3 h使腙分解,从而完成还原反应。1946年以“A Simple Modification of the Wolff-Kishner Reduction”为题在JACS上报道了这一工作。该反应采用容易获取的试剂在常压下即可进行,时间缩短为3 h,并且可以放大,500 g的规模下产率高于90%。该法后来成为实验室及工业生产中的标准方法,并被写入各国有机化学教科书中。
腙在碱存在的情况下加热消除N2的反应机理如下,腙与质子型溶剂分子间存在氢键相互作用,并与碱形成如图所示的过渡态。碱攫取末端N原子上的H与不饱和C原子质子化协同进行,其中质子化过程是整个过程的决速步骤。碱进一步攫取双亚胺中间体末端N上的H,并消除一分子N2形成相应的碳负离子物种,该中间体在醇溶剂分子的作用下发生质子化得到最终的烷烃产物。
该反应有以下几点需要注意:部分没有α-H的醛类底物在碱存在的情况下很容易发生Cannizzaro副反应,因而需先将其转化为肼,再于室温下加入碱。(内)酯、(内)酰胺等在碱性条件下会发生水解的底物不适用于Wolff-Kishner-黄鸣龙还原。空间位阻较大的底物发生脱氧还原时反应速率较慢,可进一步提高反应温度加速反应进行。α,β-不饱和羰基化合物与NH2NH2反应会形成吡唑啉环化产物,因而需选择与氨基甲酰肼缩合,形成缩氨基脲再参与后续反应。部分芳香族羰基化合物(如二苯甲酮、苯甲醛)参与反应时无需加入碱,在过量NH2NH2·H2O存在的情况下加热即可脱氧还原。
中国甾体药物的奠基人
甾体化合物几乎存在于所有生物中,具有重要的生理作用,“甾”字也象形了其四环三边链的独特结构。甾体化学在20世纪20年代至60年代是有机化学中的一个研究热点。
1927年Wieland因胆酸研究、1928年Windaus因胆固醇研究获诺贝尔化学奖,1951年,Reichstein、Kendall和Hench因副肾皮质激素研究获诺贝尔生理或医学奖。20世纪50年代甾体药物除性激素外,副肾皮质激素类药物可的松在欧美上市。而国内的甾体(当时称类固醇)研究寥寥,甾体药物工业一片空白。黄鸣龙先生很早就进入了甾体化学领域,1945年在哈佛和Merck公司主要研究甾体化合物的反应与合成,处于该领域前沿。1952年他回国后继续开展甾体化学研究,改进国外已有甾体药物的合成方法,并谋求实现工业化。
黄鸣龙先生注重人才的培养,成立了甾体化学研究组,给年轻人讲授甾体化学,手把手指导实验,并接受其他研究单位、院校和制药厂的老师和技术人员的合作研究,为当时中国甾体药物研究与生产的快速发展奠定了重要基础。
当时甾体药物的原料主要是胆酸和胆甾醇,但用它们合成甾体激素很困难,更为理想的原料是牛胆酸,但其在中国却十分稀少,于是有过天然产物研究经历的黄鸣龙先生打算开发植物资源。他造访植物研究所,请教植物化学专家,与植物研究单位、制药企业合作,发现了多种富含薯蓣皂素的植物,满足了甾体药物合成原料的需求。
可的松是50年代初新发展的甾体激素药物的代表。当时,美国Merck药厂以胆酸为原料,经30多步反应路线合成可的松; Syntex药厂以薯蓣皂素为原料,经14步反应路线合成可的松。此外,还有是以剑麻皂素、麦角甾醇为原料的多步合成路线,步骤都十分繁杂。黄鸣龙先生在国内挖掘到了大量薯蓣皂素资源后,决定以此为原料探索可的松新的合成路线。一批年轻人在黄鸣龙先生的指导下,反复实验、不断改进,终于1958年8月以当时国际上最短的7步合成路线、8%的总产率成功合成了可的松。紧接着在第二年1959年就实现了国内可的松的工业化生产, 使中国跻身当时具备甾体激素药物生产能力的少数国家行列。
中国甾体口服避孕药之父
1964年黄鸣龙先生参加三届人大,周总理提出了“重视计划生育,防止人口过快增长”的报告,他立刻联想到最近正在进行的甾体避孕药研究工作,于是巧妙地将甾体避孕药与计划生育结合起来,随后还担任了国家科委计划生育专业组副组长。1959年黄鸣龙先生曾合成过化合物甲地孕酮,恰好也是当时国外避孕药的成分之一,黄鸣龙便想从此入手,协同上海有机所再次改进了甲地孕酮的合成路线并实现了工业化生产,成为与雌激素配伍的女用2号口服避孕药。1964年,黄鸣龙先生协同上海医药工业研究院、北京医药工业研究院合成了炔诺酮,推出了女用1号口服避孕药;1965年继续协同湖北医药工业研究所合成了氯地孕酮等一系列避孕药。
求是唯真的科研态度
有机化学作为一门实验科学,对科研人员的实验技能要求极高。黄鸣龙先生要求他的学生必须先做三四十个各种类型的化学实验(基本操作),达到了或者接近了文献上报道的结果才算合格,经过半年的训练后方可开展科研工作。他说“否则我设计的合成路线你做不出来时,是设计路线有问题,还是你实验技术不过硬就无法区别”。
黄鸣龙先生还要求学生们要“绝对唯物”“忠诚老实”。科学研究是一项创造性工作,了解了前人工作后继续开拓创新,得到新的实验结果时,不要急于下定论,而要通过各方实验一一证明,保证绝对的“唯物”,不可“唯心”,杜绝弄虚作假,坚守学术道德。
黄鸣龙先生长达半世纪的科研生涯里,既注重应用研究,又不忘基础研究。他说“一个人不能为科学而科学,应该为人民为祖国做出贡献”。他认为科研院所更应该做基础且关键的研究,“万不要眼光短小,急于应付目前的需要”,要“合乎科学规律地、眼光远大地配合国家需要而完成国家任务”,没有基础研究,应用研究便无立根之本,难以健康生长。
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