人工智能（AI）带来的药物研发成果

在新药研发需要投入大量的金钱和时间，却连2%的投资回报率都达不到的背景下，全球各大型制药公司都纷纷展开了与AI技术公司的合作行动，其中诺华已经有过9次采取AI辅助药物研发的行动，阿斯利康、辉瑞、葛兰素史克、杨森分别有过8次，默克、拜耳也已有过7次。他们认为，无论AI技术是能在开发速度上，还是在减少成本上做出一点点改进，那么AI+药物研发这一模式都是值得尝试的。

AI+药物研发的风声越大，我们就越好奇AI技术到底是如何参与到药物研发活动的，这些年来它有没有取得一些真实的成果。本文总结了3个全球领先的AI生物技术公司的工作，和大家一起感受AI+药物研发的最新进展。

一

AI应用于药物研发的时间脉络

其实早在上世纪80年代，默克公司就开始通过计算机辅助来设计药物，美国《财富》杂志还对其进行了专题报道，称之为“下一次工业革命”，其中的三维定量构效关系分析、分子对接、分子动力学模拟等计算手段（也已与时俱进）如今依然在为药物发现提供着服务。只是随着计算机技术的发展，AI逐渐接过“接力棒”，参与到药物研发的过程中，并且不断加深与医疗健康领域的融合。

从时间上来说，AI技术真正应用于药物研发的时间不算长，在2013年至2015年间，第一批初创公司才开始开发适用于药物研发的AI方法，彼时只有极少数的试点合作，而且信者无多。

到2016年至2017年，之前的一些试点项目失败了，人们对AI提出了质疑。最著名的当属IBM的Watson AI医生的失败。但同时，一些AI创业公司的技术也开始在实际应用中得到检验。

到2018年至2019年，事实开始证明一部分早期投资者的远见，有一些AI技术公司对合作药企交付了研究结果。早先药企与AI公司相关的合作、投资和并购开始产生回报。

到了最近两年，几乎所有的大型制药公司都已经关注了AI技术，即使它还存在一些不确定性，但是并不妨碍大药企们将其视为战略重点从而展开布局。同时，AI技术公司之间的竞争也开始逐渐加剧。

图 1  AI技术应用于药物研发的发展历程。（来源：www.deep-pharma.tech | AI For Drug Discovery, Biomarker Development and Advanced R&D Landscape Overview 2020）

二

AI应用于药物研发的场景

AI技术参与药物研发活动主要是运用自然语言处理、机器学习、图像处理等技术对海量的化学数据、生物学数据等进行统计、归纳、演化等分析处理。

从下图来看，AI技术在药物研发的靶点发现——药物发现——临床前实验及临床试验——上市后管理等各个阶段均有应用。根据速石科技的统计（2021版：全球44家顶尖药企AI辅助药物研发行动白皮书），药企的AI合作基本集中在药物发现阶段（占所有合作的2/3）和临床治疗阶段（占所有合作的1/4）。对于药物发现的合作需求，包括大量的靶点及生物标记物的选择与确定需求、中量的先导化合物确定的需求、少量的构效关系研究与活性化合物筛选的需求、以及中量的候选药物选定的需求；对于临床治疗各阶段的需求则比较平衡，平均分布在药物依从性、预测治疗结果、数据分析、精准医疗、开发新疗法、病理研究和疾病诊断。

图 2  活跃于药物研发各阶段的AI公司。（来源：L.E.K. Insights | Artificial Intelligence in Life Sciences: The Formula for Pharma Success Across the Drug Lifecycle）

其中，仅有为数不多的几家AI公司有合作产品走到了临床阶段。如下图所示，全球30家头部AI技术公司在参与药物研发的活动中所取得的进展。坐标轴从左到右，显示的是公司AI技术的全面程度；坐标轴从下到上，分别是概念验证阶段、临床前产品、临床产品。可喜的是，位于深圳的晶泰科技和台湾的英科智能也跻身此榜。

接下来，我们就分析3家具有端到端AI技术平台的公司，即下图中位于右上角的BlackThorn Therapeutics、Turbine、Exscientia，来了解它们在参与药物研发过程中的进展情况。

图 3  全球头部AI技术公司的合作研发进展。（来源：www.deep-pharma.tech | AI For Drug Discovery, Biomarker Development and Advanced R&D Landscape Overview 2020）

1、 Exscientia

Exscientia是英国邓迪大学的一个分支机构，作为最早一批成立的药物研发AI技术服务公司（官网：https://www.exscientia.ai/），它已经与拜耳、赛诺菲、百时美施贵宝等多个跨国制药公司建立了合作项目，并且将2款药物推进到了临床1期试验阶段；还与Evotec、GT Apeiron Therapeutics等生物技术公司开展合作，不断壮大自身专有的产品线。

图 4  Exscientia公司的融资情况和研发项目。（来源：公司官网，丰硕创投整理）

第一款推进到临床的药物是与大日本住友制药合作开发的——精神疾病用药DSP-1181，于2020年1月宣布推进到1期临床试验（在日本进行），以治疗强迫症患者。这是AI研发的首款进入临床的药物，与传统研发方式所需的4.5年相比，该项目仅用了不到1年就从靶点推进到确定为候选药物研究阶段。

DSP-1181分子是一种双特异性的化合物，可以选择性激活两个不同家族的GPCR受体。与传统的5-羟色胺受体部分激动剂（非苯二氮卓类抗焦虑药）相比，DSP-1181对5-羟色胺具有完全的激动活性，且效果持续时间长。强迫症模型小鼠的实验结果还显示，DSP-1181有望比选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）起效更快速。

第二款推进到临床的药物是与赛诺菲合作开发的——肿瘤免疫治疗小分子EXS21546，于2021年4月9日宣布进入1期临床试验（NCT04727138），以治疗成人晚期实体瘤患者。这是由AI设计的首个双特异性肿瘤免疫治疗小分子。

EXS21546分子是一种非呋喃结构的、外周限制性的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，可以同时靶向与炎症相关和与纤维化进展相关的两条生物学途径。在刚刚举行的美国癌症研究协会年会上（AACR），Exscientia公开了EXS21546的临床前实验结果，它对靶受体有很高的选择性，预计能减少全身性副作用的发生。

AI在此研发过程中所起的作用：

• 为了发现双特异性小分子，AI同时针对1000多个不同的靶点，运用进化算法虚拟产生了近1000亿个化合物，比传统的高通量筛选实验高出了约6个数量级。
• 设计双特异性小分子的传统做法是通过一个分子片段（称之为linker）将两个靶向不同位点的小分子连接起来，成为一个分子量较大的化合物。AI帮助EXS21546实现了只通过一个药效团结构，同时满足两个位点的结合要求，所以，它的分子量较小，适合口服。
• 通过AI对可药性、药理学等方面性质的事先评估，极大减少了所需合成化合物的数量（不到400个）。

2、TURBINE

Turbine成立于2015年，是一家计算模拟驱动的药物研发公司（官网：https://turbine.ai/）。公司已经与多家大型制药公司（如拜耳）以及研究院校开展了一系列合作，从下图的研发管线上看，公司的研究主要集中在DNA损伤修复靶点（DDR），红色部分的权益是归属于合作药企的，已有多个进入了临床阶段；而蓝色部分则是Turbine自有的项目，基本还处于发现和体外验证阶段。

图 5  Turbine公司的融资情况和研发项目。（来源：公司官网，丰硕创投整理）

因为公开的信息太少，所以只能结合管线权益归属与公司对自身技术平台的描述，推测

AI在此研发过程中所起的作用：

• 使用蛋白质组、基因组等多组学数据，构建了人类细胞信号的动态网络图，即Simulated Cell™模拟平台。

• 通过模拟药物、剂量、功能分子改变和微环境因素等数百万种潜在的排列组合，来预测肿瘤细胞可能的应对行为。

• 利用模拟获得的肿瘤分子生物学知识，寻找最匹配的患者群体，并为其提供合理的靶向治疗，以确保持久的治疗响应。

3、BlackThorn Therapeutics

BlackThorn Therapeutics是2015年成立的一家计算科学公司（官网：https://www.blackthornrx.com/），专注于神经行为障碍领域的研究。公司的技术特色体现在两方面：一是率先开发了一个计算精神病学的平台CompPsych；二是使用了AI算法pathfinder™来解决患者的选择问题，以改善患者的治疗结果。

图 6  BlackThorn公司的融资情况与研发项目。（来源：公司官网，丰硕创投整理）

公司进展最快的项目是与Scripps研究院合作开发的——选择性阿片受体（KOR）拮抗剂BTRX-335140，于2018年6月进入临床1期试验，随后于2020年1月进入了临床2期试验（NCT04221230）。

BTRX-335140是一种有效的、选择性和可逆的KOR拮抗剂。第一阶段针对健康志愿者的临床试验表明它的耐受性好，具有良好的药代动力学，并在脑内激活KOR，其作用水平预计可有效地治疗抑郁症和其他中枢神经系统疾病相关症状。

不过通过查看发表在Journal of Medical Chemistry的文章《Design and Synthesis of a Novel and Selective Kappa Opioid Receptor (KOR) Antagonist (BTRX-335140)》，我们发现AI技术并没有被应用在化合物发现阶段。

公司官网显示的另一个在研项目——选择性血管加压素1a（V1a）受体拮抗剂BTRX-323511，据公司称在2020年初提交IND，目前还没有查到新的进展。

AI在此研发过程中所起的作用：

• 通过AI寻找导致患者行为紊乱的神经生物学原因并标记，从而为适当的患者群体选择最佳的治疗靶点。

• 在BTRX-335140临床2期的患者招募中，使用pathfinder™技术来确定最有可能从治疗中受益的患者群体。

从上述3家AI公司参与药物研发的例子看出，它们的研究领域集中在肿瘤疾病和精神类疾病。这两个领域中存在的很多问题，是传统研发手段难以解决的。比如说，肿瘤药物耐药的产生；为神经行为失调的诊断与治疗确定更可靠的生物学标记物，而不仅仅依靠患者的症状和行为；为适当的患者选择恰当的治疗手段，从而改善治疗效果等。AI技术有望突破这些限制，挑战这类未解决的问题。

不过在上述的3家公司中，只有Exscientia公司是将AI应用于靶点的选择和化合物的发现过程，而Turbine和BlackThorn公司进展较快的还是在临床阶段的AI应用。可见，在目前阶段，想要利用AI来做到发现真正可药的新靶点、新化合物，技术难度还是不小的。

三

展望AI+药物研发的未来

AI技术在处理可以清晰定义规则的任务方面表现非常强大，比如围棋。然而，药物发现的规则是非常复杂的，并非所有的规则都是已知的，而且有些规则也不容易被描述为机器语言。因此，设计一个纯机器的药物发现过程是非常具有挑战性的。

同时，AI作为一种数据驱动型的技术，它要求有高质量的学习数据。目前文献公开的数据，质量参差不齐；通过模拟获得的虚拟数据精度受限于模型精度，应用也受到限制，而掌握在药企手中的真实实验数据又因为商业原因，公开的很少。所以适用于药物研发的AI技术的发展也同样离不开与制药公司的紧密合作。

但不管进展或快或慢，AI技术正在切实地改变药物研发这一过程。无论是批准前的开发过程，还是批准后的监督管理，AI技术都会越来越深入地参与其中，开发人员也在不断构建和完善能够满足药企需求的应用程序。

由于这些驱动因素，未来十年内，AI技术将在生命科学（最显著的就是药物发现）中得到更广泛的应用（来源：L.E.K. Insights）。这一趋势也将导致制药公司的经营方式发生明显转变。届时，可能将不再会经常进行耗时的高通量筛选；而对于涉及患者隐私的临床数据，该采取怎样的共享方式才更加合理合法……还有很多的改变，将在爆炸式增长的数据、日新月异的AI技术以及突飞猛进的计算机性能这三者的合力下发生，AI+药物研发的未来，让人充满想象和期待！