2021 年 12 月,就在获批用于原发性高血压治疗仅半年后,沙库巴曲缬沙坦高血压适应证成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021 年)》中。
上一篇,我们分析了沙库巴曲缬沙坦独特的共晶结构优势带来的获益。今天,我们继续从药理机制角度探究沙库巴曲缬沙坦有哪些特性?
事实上,沙库巴曲缬沙坦之所以有效全面降压,来源于其独特双通道作用机制,其组成成分沙库巴曲与缬沙坦相辅相成,既能抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS ),也能增强利钠肽系统。对于前者大家都比较熟悉,因此,下面我们重点介绍后者带来的强大降压作用。
利钠肽的故事要从 1981 年讲起,这一年 de Bold 等人发表研究指出,心房心肌提取物有利钠作用,提示心脏有内分泌功能[1]。这种提取物为心房分泌的一种多肽,即心房利钠肽(ANP),又称心钠素、利钠素、利尿素、血管舒张素、心房利钠肽,属于利钠肽(natriuretic peptide,NP)家族的一员。
利钠肽家族主要包括 A 型(ANP)、B 型(BNP)和 C 型(CNP)三个成员(图 1), 它们具有相似的基因结构和生理学效应, 通过与受体的结合,可发挥利尿、利钠、抑制心肌纤维化和心肌细胞肥大、降醛固酮、降压等作用。
图 1:利钠肽家族成员的发现史
利钠肽系统为何会有全面且强大降压作用?其实,三大系统作用机制成为直接原因:
利钠肽降压的肾性机制
首先,利钠肽提高肾小球滤过率。包括两条路径:一条是扩张入球小动脉,收缩出球小动脉,使肾小球毛细血管压升高,增加肾小球滤过率(GFR);另一条则是使系膜细胞松弛,增加肾小球有效滤过面积。
其次,利钠肽通过抑制致密斑释放肾素,调控管肾反馈,防止 GFR 的下降。利钠作用升高远曲小管 Na+ 浓度,通过管球反馈抑制 RAAS,降低血压。
此外,利尿钠肽对醛固酮和加压素的抑制作用可增加肾脏的排钠利尿作用,减少机体的水钠潴留[2,3]。
利钠肽降压的血管机制
环磷酸鸟苷酸 - 环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶通路是调节心肌、平滑肌细胞功能的重要机制。利钠肽通过该通路,促进血管平滑肌舒张,并作用于心肌细胞,抑制心脏重构[3,4]。
图 2:利钠肽系统降压的血管机制
* 请注意,PKG 不是所列下游效应的唯一来源
cGMP = 环磷酸鸟;HF = 心力衰竭;NO = 一氧化氮;PDE = 磷酸二酯酶;pGC = 颗粒型鸟苷酸环化酶;PKG = 蛋白激酶 G;sGC = 可溶性鸟苷酸环化酶
利钠肽降压的神经内分泌机制
利钠肽还可在中枢神经系统中发挥神经内分泌机制,抑制肾素血管紧张素系统、抑制交感神经活性。
图 3:健康受试者及动物实验显示,利钠肽可抑制醛固酮和 Ang II 生成,对 SNS 活性亦有抑制作用[5~7]
基于以上,我们可以看到利钠肽系统的多重机制和路径,不仅抑制升压机制,还具有生理性降压机制,从而全面有效降压。此外,利钠肽在多系统完成生理调控的同时带来了相应的靶器官保护作用,如作用于心肌细胞,抑制心脏重构;作用于内皮细胞,抗血管纤维化等。
图 4:利钠肽系统全面而强大的降压作用
不过,利钠肽在与受体结合前,很容易被脑啡肽酶水解,从而变为非活性片段,失去其临床活性作用。这提示我们抑制脑啡肽酶可能增强利钠肽的作用[3]。但是,单独抑制脑啡肽酶会引起 Ang II 水平的升高,从而抵消脑啡肽酶抑制的潜在获益。因此,脑啡肽酶抑制必须伴随同步的 RAAS 阻滞(例如 ARB)[8]。针对这个问题,沙库巴曲缬沙坦给出了答案。
沙库巴曲缬沙坦,首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
早在 2006 年,首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦问世,是由沙库巴曲和缬沙坦以 1 : 1 摩尔比例结合而成的一种盐复合物,其中沙库巴曲为脑啡肽酶抑制剂的前体药物,进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂 LBQ657,缬沙坦为 AT1 受体阻断剂(ARB)[9~12],因此可以同时抑制脑啡肽酶和 AT1 受体(AT1R)。
先进的药理学特性带来卓越的临床获益
沙库巴曲缬沙坦 200 mg或 400 mg治疗 8 周后,与奥美沙坦相比均可显著降低平均坐位血压[13]。同时沙库巴曲缬沙坦平稳降压,24 小时持续控压,且夜间降幅更大[14]。
除了降压作用之外,沙库巴曲缬沙坦通过利钠肽系统还能发挥卓越的靶器官保护作用,包括心脏保护:逆转左室肥厚和心脏重构[15,16];肾脏保护:改善 GFR、降低 uACR、保护肾脏[17];血管保护:改善动脉硬化和血管僵硬度[18]。
写在最后
利钠肽系统发现已有 40 年历史,是机体的重要的保护系统包括利尿、利钠、抑制心肌纤维化和心肌细胞肥、降醛固酮、降压等。但利钠肽容易被脑啡肽酶水解从而失去作用。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素脑啡肽酶抑制剂,抑制 RAAS 的同时增强利钠肽系统。通过增强利钠肽系统,启动三大机制发挥强大的降压作用,并且有效保护靶器官,为患者带来全面获益。
专家寄语
刘治军
北京安贞医院 主任药师 药理学博士
● 中国医药教育协会临床用药评价专业委员会 常委
● 中国药理学会补益药药理专业委员会 常委
● 北京药师协会药物治疗管理(MTM)委员会 常委
● 北京内分泌代谢病学会代谢性心血管病专业委员会 常委
● 北京药理学会抗感染药理专业委员会委员
● 北京医学会医疗事故鉴定专家
● 美国芝加哥 UIC 临床药师访问学者(2012 年)
● 北京科普作协第八届理事
● 主编《药物相互作用基础与临床》、《循证临床药物配伍》
沙库巴曲缬沙坦借助于沙库巴曲(体内转化为活性的沙库巴曲拉)和缬沙坦(血管紧张素受体拮抗剂)协同降压,实现 1 + 1 > 2 的作用。既具有延缓心衰患者心室重构的作用,也有多靶点(排钠利尿、扩张血管、抑制 RAAS、抑制交感神经)的降压作用,尤其是对于夜间高血压比其它常用降压药更具优势,能够大大减少心血管事件的发生,给整个心血管领域带来了新的选择,给患者带来更多获益。
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