除结构外，沙库巴曲缬沙坦的又一亮点 | 揭秘新药（下篇）

2021 年 12 月，就在获批用于原发性高血压治疗仅半年后，沙库巴曲缬沙坦高血压适应证成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021 年）》中。

上一篇，我们分析了沙库巴曲缬沙坦独特的共晶结构优势带来的获益。今天，我们继续从药理机制角度探究沙库巴曲缬沙坦有哪些特性？

事实上，沙库巴曲缬沙坦之所以有效全面降压，来源于其独特双通道作用机制，其组成成分沙库巴曲与缬沙坦相辅相成，既能抑制肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS ），也能增强利钠肽系统。对于前者大家都比较熟悉，因此，下面我们重点介绍后者带来的强大降压作用。

利钠肽的故事要从 1981 年讲起，这一年 de Bold 等人发表研究指出，心房心肌提取物有利钠作用，提示心脏有内分泌功能^[1]。这种提取物为心房分泌的一种多肽，即心房利钠肽（ANP），又称心钠素、利钠素、利尿素、血管舒张素、心房利钠肽，属于利钠肽（natriuretic peptide，NP）家族的一员。

利钠肽家族主要包括 A 型（ANP）、B 型（BNP）和 C 型（CNP）三个成员（图 1）, 它们具有相似的基因结构和生理学效应, 通过与受体的结合，可发挥利尿、利钠、抑制心肌纤维化和心肌细胞肥大、降醛固酮、降压等作用。

图 1：利钠肽家族成员的发现史

利钠肽系统为何会有全面且强大降压作用？其实，三大系统作用机制成为直接原因：

利钠肽降压的肾性机制

首先，利钠肽提高肾小球滤过率。包括两条路径：一条是扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，使肾小球毛细血管压升高，增加肾小球滤过率（GFR）；另一条则是使系膜细胞松弛，增加肾小球有效滤过面积。

其次，利钠肽通过抑制致密斑释放肾素，调控管肾反馈，防止 GFR 的下降。利钠作用升高远曲小管 Na+ 浓度，通过管球反馈抑制 RAAS，降低血压。

此外，利尿钠肽对醛固酮和加压素的抑制作用可增加肾脏的排钠利尿作用，减少机体的水钠潴留^[2,3]。

利钠肽降压的血管机制

环磷酸鸟苷酸 - 环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶通路是调节心肌、平滑肌细胞功能的重要机制。利钠肽通过该通路，促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构^[3,4]。

图 2：利钠肽系统降压的血管机制

* 请注意，PKG 不是所列下游效应的唯一来源

cGMP = 环磷酸鸟；HF = 心力衰竭；NO = 一氧化氮；PDE = 磷酸二酯酶；pGC = 颗粒型鸟苷酸环化酶；PKG = 蛋白激酶 G；sGC = 可溶性鸟苷酸环化酶

利钠肽降压的神经内分泌机制

利钠肽还可在中枢神经系统中发挥神经内分泌机制，抑制肾素血管紧张素系统、抑制交感神经活性。

图 3：健康受试者及动物实验显示，利钠肽可抑制醛固酮和 Ang II 生成，对 SNS 活性亦有抑制作用^[5~7]

基于以上，我们可以看到利钠肽系统的多重机制和路径，不仅抑制升压机制，还具有生理性降压机制，从而全面有效降压。此外，利钠肽在多系统完成生理调控的同时带来了相应的靶器官保护作用，如作用于心肌细胞，抑制心脏重构；作用于内皮细胞，抗血管纤维化等。

图 4：利钠肽系统全面而强大的降压作用

不过，利钠肽在与受体结合前，很容易被脑啡肽酶水解，从而变为非活性片段，失去其临床活性作用。这提示我们抑制脑啡肽酶可能增强利钠肽的作用^[3]。但是，单独抑制脑啡肽酶会引起 Ang II 水平的升高，从而抵消脑啡肽酶抑制的潜在获益。因此，脑啡肽酶抑制必须伴随同步的 RAAS 阻滞（例如 ARB）^[8]。针对这个问题，沙库巴曲缬沙坦给出了答案。

沙库巴曲缬沙坦，首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）

早在 2006 年，首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦问世，是由沙库巴曲和缬沙坦以 1 : 1 摩尔比例结合而成的一种盐复合物，其中沙库巴曲为脑啡肽酶抑制剂的前体药物，进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂 LBQ657，缬沙坦为 AT₁ 受体阻断剂（ARB）^[9~12]，因此可以同时抑制脑啡肽酶和 AT₁ 受体（AT₁R）。

先进的药理学特性带来卓越的临床获益

沙库巴曲缬沙坦 200 mg或 400 mg治疗 8 周后，与奥美沙坦相比均可显著降低平均坐位血压^[13]。同时沙库巴曲缬沙坦平稳降压，24 小时持续控压，且夜间降幅更大^[14]。

除了降压作用之外，沙库巴曲缬沙坦通过利钠肽系统还能发挥卓越的靶器官保护作用，包括心脏保护：逆转左室肥厚和心脏重构^[15,16]；肾脏保护：改善 GFR、降低 uACR、保护肾脏^[17]；血管保护：改善动脉硬化和血管僵硬度^[18]。

写在最后

利钠肽系统发现已有 40 年历史，是机体的重要的保护系统包括利尿、利钠、抑制心肌纤维化和心肌细胞肥、降醛固酮、降压等。但利钠肽容易被脑啡肽酶水解从而失去作用。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素脑啡肽酶抑制剂，抑制 RAAS 的同时增强利钠肽系统。通过增强利钠肽系统，启动三大机制发挥强大的降压作用，并且有效保护靶器官，为患者带来全面获益。

专家寄语

刘治军

北京安贞医院 主任药师 药理学博士

● 中国医药教育协会临床用药评价专业委员会 常委

● 中国药理学会补益药药理专业委员会  常委

● 北京药师协会药物治疗管理（MTM）委员会  常委

● 北京内分泌代谢病学会代谢性心血管病专业委员会 常委

● 北京药理学会抗感染药理专业委员会委员

● 北京医学会医疗事故鉴定专家

● 美国芝加哥 UIC 临床药师访问学者（2012 年）

● 北京科普作协第八届理事

● 主编《药物相互作用基础与临床》、《循证临床药物配伍》

沙库巴曲缬沙坦借助于沙库巴曲（体内转化为活性的沙库巴曲拉）和缬沙坦（血管紧张素受体拮抗剂）协同降压，实现 1 + 1 ＞ 2 的作用。既具有延缓心衰患者心室重构的作用，也有多靶点（排钠利尿、扩张血管、抑制 RAAS、抑制交感神经）的降压作用，尤其是对于夜间高血压比其它常用降压药更具优势，能够大大减少心血管事件的发生，给整个心血管领域带来了新的选择，给患者带来更多获益。

MCC 号 EN62202257 有效期 2023-02-10，资料过期，视同作废。

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