前言
历经三十多年的研究与发展，药物治疗显著降低了射血分数减少型心力衰竭（HFrEF）患者的死亡率。对于HFrEF患者，有关ACEi、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞物、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖共转运蛋白II受体抑制剂（SGLT2i）的多项前瞻性随机对照研究均证明了这些药物降低HFrEF患者发病率和死亡率方面的益处。因此，最新的心衰指南建议所有HFrEF患者均应使用ARNI或ACEi、BB、MRA和SGLT2i 新四联药物进行治疗。然而，如何确保这些患者及时接受这些药物治疗并达到推荐剂量已成为一项复杂的治疗挑战。2022年11月发表于Heart上的一篇综述，主要汇总了目前有关新四联药物用药剂量和滴定的最新证据。
Part 1
用药剂量
指南目前建议应实现HFrEF药物治疗的目标剂量，以提高获得药物获益的可能性。然而，在现实的临床实践中，患者很少达到研究中所要求剂量。BIOSTAT-CHF研究包括2516名接受次优治疗的HF患者，经过3个月的药物滴定，只有22%和12%的患者分别达到了ACEi/AIRB或BB的推荐剂量。CHAMP登记研究中，在12个月时，同时达到ACEi/AIRB/ARNI、BB和MRA目标剂量的患者少于1%。即使在随机对照试验研究中，如GUIDE-IT研究中，6月随访时，只有15%的患者BB或ACEis/ARB达到了目标剂量的50%或任何剂量的MRA。
在QUALIFY研究中，当使用更高剂量的指南推荐的HFrEF药物时，心源性死亡率会降低。在BIOSTAT-CHF中，与BB和ACEi/AIRB的目标剂量分别＞50%的患者相比，接受<50%目标剂量的患者的全因死亡率几乎高出两倍多。
因此，尝试达到最高耐受剂量的药物治疗是可取的，但决定何时添加下一种药物目前仍比较模糊。并且随着时间的推移，临床医生在优先考虑达到一种药物的最大剂量的同时，忽视了额外治疗可能带来的益处。这导致药物滴定时间延长，启动其他药物治疗的延迟。
Part 2
用药顺序
目前尚没有指导这些患者当前用药顺序的随机临床研究。这些治疗剂通常按照临床研究中测试的时间顺序给予患者。在进行治疗时，由于担心会造成心脏失代偿，一直采取谨慎的逐步增加的方法进行。在实际临床实践中，一般先开ACEi（如果ACEi不耐受ARB），之后是BB，然后开MRA，通常按照这个顺序。根据症状的持续性，二线药物将作为转换疗法；ARNI替代ACEi，或基于生理特征（如心率）作为附加治疗，比如伊伐布雷定。
CIBIS III研究表明了比索洛尔在依那普利之前或之后加用两种策略在全因死亡或HHF的主要终点无显著差异。DAPA-HF研究中，其中无论先前是否使用ARNI，达格列净的临床益处都是保持不变。相似的，PARADIGM-HF研究结果表明，无论先前是否使用MRA，ARNI药物的治疗仍优于ACEI药物。
最近发表在EHJ上的一项研究汇总了HFrEF六项关键研究的数据进行建模。研究表明加速滴定可能会降低患者前12个月内心源性死亡和心衰再住院的发生，但这些发现仍需要应在临床研究中进行证明。
Part 3
用药习惯
尽管有高质量的证据表明药物治疗可以改善HFrEF患者的预后，但目前临床上给药模式仍然很保守。在常规临床实践中，为了减轻不良反应、改善患者依从性和确保临床稳定，通常采用低起始剂量和逐渐滴定的方式，即“低起步慢起步”的给药策略。然而，这样会延长实现最佳治疗的时间。在没有新症状出现的情况下，患者通常被认为是稳定的，临床医生可以长期使用次优剂量的药物治疗，而无需进一步上调剂量或添加新的药物。在GUIDE-IT研究中，记录的药物剂量未调整的最常见原因是“临床稳定”或“已达到最大耐受剂量”。然而，对这些患者进行更仔细的检查表明，其实是可以进一步增加药物剂量的。值得注意的是，HF开始药物治疗的时间越长，药物的潜在获益可能会丢失。研究表明，治疗效果不佳的患者每月的绝对死亡率风险为1%。植入ICD后，心衰患者每增加一个额外的GDMT，死亡风险就会降低36%。
同时，许多药物不使用的原因通常也没有被记录下来，进而导致下一位临床医生在改变治疗策略时犹豫不决。适当记录与指南推荐治疗的差异可能会鼓励积极尝试预防治疗停滞。
Part 4
用药策略建议
一、快速启动，快速滴定
HFrEF患者应采取快速启动和滴定的方式，以加速实现最佳药物治疗的过程。
1.在HFrEF患者中，能降低死亡率的每一类药物对HF均有其独特的影响。
2.尽管希望实现每种药物类别的循证剂量以最大限度地提高这些益处，但不应优先考虑剂量增加，而是优先启动其他种类的治疗药物。
3.将所有四种基础药物联合应用，会对HFrEF患者的远期预后产生更大的累积效益（图1）。
4.给药后的前30天内药物的治疗效果最为显著。
图1 HFrEF患者基础药物治疗对1年死亡率的影响
二、治疗时间表
没有任何一种HFrEF药物治疗计划可以满足每位患者的需要，但重要的是要有适当的方案来促进良好的临床实践效果。因此，研究者提出了一个在没有临床禁忌症的情况下，使用专门的HFrEF临床滴定时间表来管理病情稳定的门诊患者，该时间表可以保证在12周内快速启动各项药物治疗。该时间表借鉴了先前研究的模型和在真实世界实践中的经验（图3）。
图3 心衰临床滴定时间表
对于新确诊的HFrEF患者，有两种选择。当认为不太可能出现不利的血流动力学副作用时，可采用方案1。方案2适用于医生对早期使用ARNI的担忧，例如，患者在基线时出现症状性低血压。通过先使用ARB类药物并直接过度到ARNI，不需要停药间歇进行洗脱。而可以根据肾功能稳定性考虑首先开始MRA或ARNI的治疗。同时建议采取一些相应的策略，以减少可能延迟患者治疗的因素。（图4）。
图4 提高HFrEF患者药物滴定过程的建议
Part 5
心衰治疗评分
研究者设计了一个简单的HF治疗评分，可以在每次就诊时应用，以及时启动和/或滴定缺失或剂量不达标的药物治疗。该评分是为了促进新四联药物治疗的使用和每种药物至少≥50%的循证剂量，这两点都有证据表明患者的治疗效果会更好（图5）。
基于四联药物的加权分数被添加到基于剂量的计算分数上。只有当HFrEF患者所有四种基础药物（这应该是金标准）均应用时，才能获得优异的分数。评分主要目的是为了激励，对于评分不太优秀的患者，临床医生应提高药物治疗的积极性。将药物治疗评分纳入到这些患者的管理中，临床医师可实现更优化的GDMT目标来解决治疗习惯上的惰性并促进患者的依从性。
图5 HFrEF患者药物治疗评分
总结
HFrEF药物治疗的临床益处以及与延迟治疗相关的不利后果已非常明确。目前面临的挑战是如何能够优化治疗过程。医生应有时间意识。然而，随着新药物治疗方式的出现，仍需高质量的前瞻性研究来确定HFrEF患者药物治疗的最佳顺序。
参考文献：Savage HO, Dimarco AD, Li B, et al. Sequencing of medical therapy in heart failure with a reduced ejection fraction [published online ahead of print, 2022 Nov 11]. Heart. 2022;heartjnl-2022-321497.
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