meta旅途不孤单，小麦带你往下看！
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文章题目
题目：9万多例心力衰竭和射血分数降低患者的药物治疗效果网络meta分析
杂志：J Intern Med.
影响因子：IF=11.1
发表时间：2022年8月
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前言
#1段 引出药物治疗HFrEF患者预后主题
三种神经激素抑制剂β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEi/ARB）和矿皮质激素受体拮抗剂（MRA）代表了慢性心力衰竭（HF）伴射血分数降低（HFrEF）药物治疗的核心。伊伐布雷定和血管紧张素受体-奈普利素抑制剂（ARNI）是神经激素抑制剂的补充剂。随机对照试验和meta分析表明伊伐布雷定或ARNI联合神经激素抑制剂可改善HFrEF患者的预后。
#2~3段 回溯既往研究提出研究空白
近年来已有研究评估用于治疗HFrEF的其他化合物。如与安慰剂相比，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i)）和维立西呱降低了由心衰（HHF）导致的心血管（CV）死亡和住院的联合终点风险。评估新的HFrEF药物的随机对照试验往往在同一时期平行进行，因此缺乏对最新药物的总体效果和相对疗效的衡量。
#4段 提出研究目的
本研究拟进行系统综述和网络meta分析（NMA）来将RCT数据汇总到一个框架中，从而比较HFrEF患者的直接和间接医疗干预。
研究方法
数据来源
检索了截至2020年11月30日的MEDLINE、Embase、Scopus和Cochrane Library四个数据库中的英文RCT文章。检索词为“heart failure”和/或“randomized controlled trial”。
纳入标准和数据提取
纳入慢性HF和左室射血分数（LVEF）小于45%个体的2期和3期随机对照试验。然后排除LVEF≥45%的受试者，因为这些受试者不代表普遍的HFrEF人群。排除没有关于干预组、安慰剂组或比较组全因死亡率的公开信息的研究。排除比较同一药物类别的不同分子的研究。
三位研究者独立审查了检索到的文献，并提取了每个RCT组的患者基线特征和治疗方法、随访时间、患者总数和结局事件，以及风险比（HR）。另外两名研究者的参与解决了其中存在的分歧。
研究结局
主要结局为全因死亡率。次要结局为CV死亡、HHF和全因住院。
偏倚风险评估
使用RCT偏倚风险评价工具（the Cochrane Collaboration's tool）评估选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他偏倚共6种偏倚。采用比较调整漏斗图和Egger's回归来可视化发表偏倚。
证据质量
证据的质量（高、低或不清楚）根据定量系统评价证据分级工具（GRADE）进行检查。
网络meta分析（NMA）
NMA包括一个固定效应模型和一个随机效应模型。使用马尔可夫链-蒙特卡罗方法进行迭代给出固定效应模型或随机效应模型结果。通过I2统计量和τ2评估异质性，并根据Gelman-Rubin-Brooks检验评估收敛性。此外进行了敏感性分析。
患者和公众参与
研究问题是基于与社区成员和参与环境政策的人员的讨论而形成的，但没有痴呆症患者的参与。这说明了研究问题具有社会意义和政策相关性。
研究结果
研究特征和患者特征
NMA共纳入了69项全因死亡为主要结局的随机对照试验。大多数随机对照试验为双盲、安慰剂对照和多中心。最早的随机对照试验将研究药物（ACEi，BB或ARB）进行单独评估。后续试验中干预措施始终采用联合用药，且用药变得越来越复杂（图 1）。
图 1 不同药物治疗对全因死亡的比较
患者基本特征见表 1（表格过长这里仅展示部分）。本研究共91741例患者，以男性为主（平均76.3%），平均年龄62.7岁。大多数患者被划分为纽约心脏协会（NYHA） II级（平均48.5%）或III级（平均40.5%）。平均基线LVEF为27.5%，HF病因主要为缺血性（平均58.3%）。随访时间为2.0个月至44.0个月。
表 1 患者基本特征
贝叶斯NMA结果
与试验中没有给予药物组相比，所有治疗都与结果风险的降低有关。这种效果始终显著：BB、ACEi和MRA联合使用的95%可信区间远低于1，这些药物和其他药物（伊伐布雷定等）联合使用的95%可信区间远低于1。ARNI、BB和MRA联合使用时预后风险的降低幅度是最高的（图 2）。
与安慰剂相比，维立西呱/SGLT2i联合BB、ACEi、MRA或ARNI联合BB、MRA与全因死亡率（图 2a）和CV死亡（图 2b）的最大降低相关，全因死亡率和CV降低幅度分别为60%至64%、60%至65%。
与安慰剂相比，SGLT2i/伊伐布雷定联合BB、ACEi、MRA降低HHF风险77%，ARNI、BB和MRA联合降低76%，维立西呱、BB、ACEi、MRA联合降低75%（图 2c）。
全因住院治疗风险降低估计值较小，表明干预措施有效性较低。BB、ACEi和MRA联合用药的完全神经激素抑制与结果降低36%相关。加入SGLT2i或伊伐布雷定进一步降低了44%或41%的风险，ARNI联合BB和MRA可降低48%的风险（图 2d）。
图 2 全因死亡随机效应NMA结果
直接和间接比较结果见图 3和图 4。总的来说，神经激素抑制优于单药或双药方法，除神经激素抑制以外的联合治疗与神经激素抑制相比可以进一步降低风险。此外，有伊伐布雷定/维立西呱/SGLT2i/ARNI的用药比有心肌肌球蛋白激活剂（OM）的用药有更好的结果。
图 3 随机效应NMA全因死亡率直接和间接比较
图 4 随机效应NMA心血管死亡率直接和间接比较
SGLT2i不同治疗方案的敏感性分析
当根据ARNI的使用将SGLT2i分成两部分时，SGLT2i、ARNI、BB、MRA联合用药在降低全因死亡率和CV死亡率方面优于SGLT2i、BB、ACEi、MRA联合用药。其最大风险降低了72%（图 5）。
图 5 降低全因死亡率的风险
异质性、发表偏倚、收敛性分析
全因死亡终点的I2为16%，异质性较低。τ2也很低（0.0010）。经比较调整的漏斗图和Egger’s回归没有提示显著的发表偏倚（图 6）。全因死亡的Gelman-Rubin-Brooks图显示高度收敛（图 7）。
图 6 全因死亡主要终点的漏斗图
图 7 Gelman-Rubin-Brooks图结果
一致性检验结果
结果显示不论在任意一个结局中，直接证据和间接证据之间均没有显著差异（图 8，这里以全因死亡结局为例）。
图 8 全因死亡结局一致性检验结果
讨论和结论
有力证实药物治疗改善患者预后
该NMA提供了关于HFrEF药物治疗的2期和3期RCT数据的全面综合，扩展了先前NMA的结论，证实在现有药物治疗中逐步添加新药物已逐渐显著改善HFrEF患者的预后。同时用药神经激素抑制剂和新药物有效改善HFrEF患者预后。药物治疗对HFrEF病程最显著影响是全因死亡率的下降。
药物治疗不仅是神经激素抑制剂
研究者评估了HFrEF药物对全因住院的影响。发现除神经激素抑制剂外，伊伐布雷定/SGLT2i、ARNI、BB、MRA联合用药降低了全因住院的风险。再次表明HFrEF药物治疗应扩展到神经激素抑制剂之外。
SGLT2i和ARNI的作用
观察到SGLT2i、ARNI、BB、MRA联合用药比SGLT2i、BB、ACEi、MRA联合用药具有更高疗效，并且对全因死亡和CV死亡具有极高的保护作用。进一步支持强调SGLT2i和ARNI对HFrEF患者的早期处方。
优点
本研究的方法与指南的方法相对应，研究结果适用于普遍HFrEF人群。为临床医生评估患者并定制治疗方案提供了宝贵的参考依据。且可以单独针对心律、血压、肾功能和糖尿病等因素利用多种药物用于改善结局。
局限性
由于各研究纳入排除标准不同，本研究中患者特征各不相同。本研究未开展患者亚组分析。虽然涵盖了大量HFrEF RCT，但由于不符合检索标准其他RCT未被纳入。NMA依赖于属于同一类别的所有药物都具有相似疗效的假设，但这一假设不一定是真的。本研究未考虑植入式心律转复除颤器和心脏再同步治疗等非药物干预。
结论
在成功使用BB、ACEi和MRA后，在神经激素抑制剂的基础上添加新药进一步降低了死亡和HHF的风险，并在一定程度上降低了全因住院的风险。根据这一证据，HFrEF患者可以寻求神经激素抑制以外的联合药物治疗。
文章小结
这篇11+高分meta分析完整走完了meta分析整个流程，方法部分提到6种偏倚评估、异质性检验及收敛等评估meta研究质量的重要指标。在结果报告部分，除报告常规研究结果外，完整细致的报告了关于meta质量的结果，增加了研究结果的可信度。讨论部分挖掘出研究结果中有价值的点，增加了该研究的必要性及对患者治疗的现实意义。（ps：想了解更多meta资讯赶紧关注小麦哦！）
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