索他洛尔是临床上常用的抗心律失常药物之一,对多种快速型心律失常均有一定的治疗作用,但也可导致心动过缓、Q-T间期延长等不良反应,有时可极其严重。目前国内常用的索他洛尔剂型包括口服的盐酸索他洛尔片(80 mg/片)和静脉用的盐酸索他洛尔注射液(2 ml/20 mg)。本文对该药的药理特点和临床应用作一简单介绍。
索他洛尔的药理作用特点
按照传统的Vaughn Williams分类法,索他洛尔兼具II类和III类抗心律失常药的特点。一方面,索他洛尔具有抗β肾上腺素能作用。其有d-索他洛尔和l-索他洛尔两种异构体,后者的抗β肾上腺素能作用较强,大约是前者的50倍。临床上使用的索他洛尔是二者的混合物,其抗β肾上腺素能作用与普萘洛尔相当。另一方面,索他洛尔还抑制心肌细胞复极相钾外流,从而延长动作电位和有效不应期。d-索他洛尔和l-索他洛尔对复极相钾通道的抑制作用大致相同。尤其需要注意的是,索他洛尔主要抑制钾通道的快速成分Ikr,而对其缓慢成分Iks几无作用,而Iks恰恰在心率较快时对心肌复极意义较大。这样便使该药具有“逆使用依赖性”,即在心率较慢时抑制心肌复极作用明显,而在心率较快时作用反而减弱。这一特性限制了索他洛尔的抗心动过速效应,而在心率较慢时却更易发生致心律失常反应,成为该药的缺点之一。在剂量较大时,索他洛尔的抑制复极效应增强,但抗β肾上腺素能作用变化不明显。基于以上机制,索他洛尔具有明显的负性频率和负性传导作用,但其负性肌力作用并不明显,可能与动作电位延长后钙内流增加有关。
口服索他洛尔可完全吸收,2～3小时后血药浓度达峰值,无肝脏首过效应,不与血浆白蛋白结合,生物利用度达90%～100%,经肾脏以原型排泄,半衰期平均约8小时。其用量通常为80～160 mg/日,分2次服用。当临床需要时,可在严密监测下每3～4天加量1次,最大可达640 mg/日,此时Q-T间期可较160 mg/日时增加40～100 毫秒。为防止严重致心律失常事件的发生,加量中Q-Tc如超过500 毫秒应停药。索他洛尔剂量不受肝功能影响,但应根据肾功能状况调整。在GFR
索他洛尔临床应用方案
索他洛尔对阵发性室上速、房颤、室速等多种心律失常均有治疗作用,可作用于心房、房室结、心室、旁路等室上速折返环各环节,有效终止室上速发作并预防其再发,但由于腺苷和维拉帕米终止室上速的安全、高效以及导管消融的广泛应用,索他洛尔已甚少用于阵发性室上速的治疗。另外,无论口服还是静脉索他洛尔均无转复房颤的作用,因此,在房颤治疗中主要用于窦律的维持。对于无器质性心脏病的房颤,索他洛尔是维持窦律的一线药物。而且,由于其抗β肾上腺素能作用,尤其适用于合并冠心病的房颤患者,并可有效降低心室率,减轻房颤发作时的症状。但其不能用于左室肥厚或合并心功能不全的患者,其“逆使用依赖性”使得房颤变为窦律时致心律失常效应增加,也应加以注意。静脉索他洛尔可用于终止特发或合并冠心病的反复单形室速,通常以0.5～1.5 mg/kg体重加入5%葡萄糖20 ml于10分钟内缓慢静推,如需重复,应在6小时以后。口服索他洛尔可用于对β受体阻滞剂反应不佳的心梗后室速或不适于置入ICD的ARVC室速患者,以减少发作、减轻症状。对于已置入埋藏式心脏复律除颤器(ICD)的心功能不全患者,可谨慎服用索他洛尔以减少放电。索他洛尔虽可用于上述室性心律失常的治疗,但由于其致心律失常作用,并不能改善患者预后。
索他洛尔的不良反应
索他洛尔的不良反应也主要与其抗β肾上腺素能和延长Q-T间期的作用有关。和β受体阻滞剂一样,索他洛尔也存在头晕、头痛、乏力、胸闷和支气管痉挛等不良反应,禁用于未控制的心衰患者,并可引起心动过缓和低血压,在与其它具有负性心率和负性传导作用的药物合用时应谨慎。与Q-T间期相关的尖端扭转性室速甚至室颤是索他洛尔最严重的不良反应,多在用药7天内出现,常见于存在缓慢型心律失常、低血钾以及同时服用其他延长复极药物的患者。因此,应严密监测Q-T间期。合并应用其他延长Q-T间期的药物如其他III类抗心律失常药和奎尼丁等,砷剂、大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药、多潘立酮、氟哌利多和美沙酮等,更易发生Q-T间期延长,导致尖端扭转性室速。对于已出现短阵室速的患者应停药,并将血钾控制于4.5～5.0 mmol/L。静推硫酸镁1～2 g可终止尖端扭转性室速。可将2 g硫酸镁以5%葡萄糖溶液稀释至40 ml缓慢推注,继以8mg/分泵入。如补镁、补钾后仍无效,可予短阵起搏或静滴异丙肾上腺素提高心率、终止发作。如血流动力学不稳定,应立即予非同步电复律,继以异丙肾上腺素静滴防止再发。
总之,索他洛尔兼具II类和III类抗心律失常药作用,可用于房颤、室速等多种心律失常的治疗。其不良反应主要为心动过缓及Q-T间期延长所致的恶性心律失常。因此,临床上应注意患者的选择,在与其他具有减慢心率及延长Q-T间期的药物合用时应十分谨慎。在使用中应严密监测心率和Q-T间期等指标,以避免严重不良反应,充分发挥索他洛尔的治疗作用。
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