【综述】系统性红斑狼疮新疗法-过去和未来（一）

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摘要

在对系统性红斑狼疮(SLE)患者进行的双盲临床试验中，许多新药物(主要是生物制剂)未能达到其主要终点，这使医生和患者都深感失望。可以说，利妥昔单抗在开放性研究中、在美国狼疮肾炎患者和在英国难以治疗的系统性红斑狼疮患者中成功地消除了B细胞，以及贝利马单抗(阻断B细胞活化因子)被批准用于系统性红斑狼疮患者，并认识到临床试验设计可以改进，给人们带来了希望。然而，迫切需要改变当前疗法和开发新的方法。本综述讨论了使用几种新疗法治疗SLE的最新研究结果，包括：全人源化抗CD20和抗CD19单克隆抗体；以及酪氨酸蛋白激酶BTK的抑制；CD40配体阻断；使用多肽方法干扰抗原向自身反应性T细胞呈递; 使用Fcγ受体IIB类似物的受体引诱方法；IL-12和IL-23双重阻断；和抑制Janus激酶。

系统性红斑狼疮（SLE）患者从1950年4年生存率50%提高到2013年15年生存率达到85%。但是，患者仍然会过早死亡，SLE的发病率（例如骨质疏松症），感染风险和动脉粥样硬化显著增加。对狼疮性肾炎（可能是最有害的疾病表现）患者的分析表明，截至2011年，30年中，预后无显著改善，表明常规药物不太可能在这些患者中进一步产生显著临床意义。与其他自身免疫性风湿性疾病患者一样，SLE患者也有望从生物疗法中获益。然而，治疗SLE的生物疗法相对不成功，在大规模临床试验中，一些生物制剂未能达到其主要终点。因此，当传统疗法对SLE患者无效时，医生无法在几种成功获批的生物药物间进行选择，因为它们被批准用于治疗类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）或强直性脊柱炎患者。因此，对于靶向生物疗法存在明显的未满足需求，特别是对于狼疮性肾炎这类疾病，已被证实治疗方法有限。

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目前生物疗法的使用

在SLE中，有证据表明B细胞和T细胞耐受性普遍受损，B细胞生物学的一些方面与其发病机制有关。也许在SLE中，B细胞最明显的致病功能是产生针对自身抗原(如DNA和可提取的核抗原)的自身抗体。B细胞对系统性红斑狼疮发病和延续作用复杂，但它们可能有助于启动自身反应性T细胞，发挥抗原呈递细胞(APCs)的功能，是参与系统性红斑狼疮免疫失调细胞因子的丰富来源。许多在SLE中试验过的治疗药物都是针对B细胞通路。这些治疗剂的方法各不相同，从靶向B细胞选择性细胞表面分子(如CD22或CD20)到通过靶向细胞因子和信号分子(如B细胞­激活因子(BAFF)、IL­6，IL­17和IL)抑制B细胞存活，到通过靶向共­刺激分子(如CD40-CD40配体(CD40L)相互作用和诱导性T细胞共­刺激剂(I COS)-ICOS配体(I COSL)相互作用来干扰B细胞抗原呈递)。其中许多疗法，包括利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体（mAb）），依帕珠单抗（抗CD22 mAb），阿巴西普（可阻止APC通过CD80和CD86与T细胞相互作用）和塔巴单抗（抗BAFF单抗），在SLE的临床试验中统计学上无显著疗效。然而，尽管这些生物疗法(大部分)在临床试验中的结果令人失望，但并非所有过去几年中尝试的疗法都完全失败。

利妥昔单抗和贝利木单抗(一种抗BAFF抗体)是临床上最常用来治疗SLE的生物药物。大量关于利妥昔单抗的开放­标签研究的结果和来自国家登记册的令人鼓舞的数据足以使ACR和EULAR推荐利妥昔单抗作为狼疮性肾炎的治疗方法，并使英国国家卫生服务机构批准在难治患者中使用利妥昔单抗治疗。例如，在英国伦敦大学学院医院狼疮诊所，自2000年以来，约170例患者因使用类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯(MMF)或环磷酰胺免疫抑制后治疗无效或不良事件而接受利妥昔单抗治疗。重要的是，尽管利妥昔单抗被普遍认为有效，但一中心报告显示利妥昔单抗使用与低丙种球蛋白血症（导致感染的风险增加）和类似过敏的反应（从轻度皮疹，潮红和瘙痒到症状性支气管痉挛伴发声困难）有关。

经过成功的临床试验，贝利木单抗于2012年被FDA批准在美国用于SLE患者，2016年被国家临床卓越研究所批准在英国患有活动性皮肤和关节疾病的SLE患者使用。因此，贝利木单抗成为50多年来首个被FDA批准用于治疗SLE的药物。令人鼓舞的是，2018年一项静脉注射贝利木单抗的试验包括来自中国，日本和韩国的677例患者的报告称，贝利木单抗治疗组的缓解率为53.8％（使用SLE应答指数（SRI）4终点），而给与标准护理伴安慰剂治疗组患者缓解率为40.1％。然而，这项试验排除了患有肾脏疾病或中枢神经系统(CNS)疾病的患者。也已经报道了贝利木单抗皮下注射形式的功效和安全性。在一项针对839例SLE患者的研究中，其中556例接受了贝利木单抗治疗，其中280例接受了安慰剂，服用贝利木单抗的患者中有61.4％实现了SRI4应答的主要终点，而采用安慰剂治疗患者为48.4％。

尽管受到监管机构和成本的限制，但关于贝利木单抗使用的“真实”数据也不断涌现。例如，来自意大利的一项研究结果表明，在188例SLE患者中，有24例接受了贝利木单抗治疗，他们平均随访时间17.5个月，在疗效和安全性方面都令人放心。在这一人群中，需要开始使用贝利木单抗的最常见疾病是多关节炎和皮疹。关于贝利木单抗在肾脏疾病患者中的试验结果仍有待观察，对于贝利木单抗在SLE中的有效性，如胸膜炎，胃肠疾病和中枢神经系统疾病，仍有待进一步的了解。

尽管临床实践和贝利木单抗病例中，临床试验证据支持贝利木单抗和利妥昔单抗的使用，但它们不是万能药，仍有一部分患者的疾病不受现有B细胞靶向疗法的控制。因此，对于成功且相对无副作用的治疗SLE的生物疗法，“市场上仍紧缺”。

原文来自：Nature reviews | Rheumatology