肿瘤患者关心的超进展与假进展是什么情况？

“ 风险的概念是要做收益风险分析才可以获得的！”

        肿瘤患者或者其家属都是这个世界上最努力的学习者之一，他们对于疾病的了解甚至超过非专科医生，俗话说的久病成医可能就是这个道理。但是当患者们在使用检查点抑制剂发现超进展或者假进展时大家可能就会一脸懵，今天我们来聊聊这个话题！

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接受免疫检查点抑制剂的癌症患者的恶性进展！

        免疫检查点抑制剂的发展使癌症治疗领域发生了革命性的变化，但它也将这些药物治疗期间临床效益的最佳评估问题带到了前沿。这些免疫激活药物的使用通常与非典型的治疗反应模式相关，从超进展、假进展、分离或混合反应到停药后长期的持久临床反应超进展，反映了接受免疫治疗的患者疾病的意外快速进展(具有临床有害影响)，一直是肿瘤学家激烈讨论的话题。^2,3随着全球不同癌症类型的多个临床报告的发表，超进展现在被大多数肿瘤学家接受为一种真实的现象，而不是疾病的自然进展。^1,3然而，文献中仍然存在主要的局限性，特别是用于定义超进展的评估标准的异质性、分析的回顾性性质以及在大多数关于这一现象的研究中缺乏比较组。

        Park教授和其同事⁴介绍了他们的临床试验对接受免疫检查点抑制剂的实体恶性肿瘤患者的超进展的系统综述和其发生率的荟萃分析的结果，同时总结了目前评估超进展疾病的挑战。他们分析了24项研究的数据，包括16项回顾性研究、5项临床试验的回顾性分析研究和2项前瞻性队列研究，报告了13.3% (95% CI, 10.1%-16.5%)的超进展发生率。值得注意的是，该发病率的范围很广(5.9%至43.1%)，反映了所研究患者群体的异质性和用于评估的定义。那些报告生存结果的研究发现了超进展和不良预后之间的联系。更重要的是，在大多数研究中，与那些疾病自然进展而无进展的患者相比，高进展患者的总生存期更短，⁴进一步强调了超进展的临床重要性。

        发展超进展性疾病的风险因素、病理生理学、早期发现和管理的可靠循证知识库的主要障碍仍然是缺乏简明和简单使用的评估标准，无需基线前影像学研究和复杂的计算即可使用。随着这些客观共识标准的制定，将患者功能状态的动态测量方法以及下一代技术(如免疫成像和循环肿瘤DNA分析)结合起来，可能有助于未来研究和现实世界的大数据集的进一步评估。

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免疫治疗后肿瘤假进展的潜在机制、识别及临床意义！

        随着免疫疗法作为癌症治疗的新基础越来越引起人们的兴趣，一些非典型的反应模式，如假进展引起了医生的注意。假进展是一种最初观察到的肿瘤大小增加或新病变出现，随后肿瘤负荷减少的现象;这种现象有利于接受免疫治疗的患者，但由于对进展的错误判断，常常导致过早停止治疗。准确识别假进展对医生来说也是一个挑战。由于对假进展的广泛关注，已经取得了重大进展。提出了一些免疫治疗的新标准，如irc、iRECIST和imRECIST，以准确评价免疫治疗的反应。许多新的检测指标，如ctDNA和IL-8，也被用于识别假进展。

        由于假进展是一种不常见的现象，它是一种非典型反应，不仅存在于接受免疫治疗的肿瘤中，而且存在于接受放化疗的恶性胶质瘤中，也存在于使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的肿瘤中。假进展作为一种临床现象，对医生和患者都是一个挑战。迄今为止，关于假进展的研究仍然有限，缺乏对临床和肿瘤特征之间关系的明确认识。导致不同肿瘤假进展发生率不同的原因仍不清楚。鉴别伪进展是临床医生的一个重要问题。虽然已经取得了一些进展，但尚未建立一致的伪进展监测标准，在临床实施前需要综合评价标准。多项研究观察到，假进展患者的预后优于真实PD或SD患者，但是否优于PR或CR的免疫治疗患者尚不清楚。到目前为止，假进展的确切机制尚不清楚，但已知的假进展的扩大病变包括浸润免疫细胞、出血、坏死和水肿组织。然而，假进展的具体分子机制尚不清楚，因为MDM2/MDM4扩增参与免疫治疗后的高进展⁵。浸润的免疫细胞中可能存在特异性分子，通过免疫治疗更容易被激活。

        当通过影像学随访评估疗效时，患者可能出现在随访评估中缩小的肿大病变，但尚不清楚肿大病变是由免疫细胞浸润和坏死组织组成，还是仅由肿大的肿瘤组织(这是真正的进展)在后续评估中显示疗效。肿大病变的组成只能通过活检和组织学检查进行评估。有可能一些患者经历了真正的进展，但反应较晚，尽管我们没有这样的报告;因此，很难确定萎缩病变代表的是反应延迟的假进展还是真进展。从伪进展的机制来看，免疫细胞浸润可反映免疫细胞的激活，出血、坏死、水肿组织也可反映对治疗的应答;然而，关于延迟反应的假进展和真进展之间是否存在差异(如发病率或预后)，尚无报道。

        虽然免疫治疗后肿瘤假进展已取得很大进展，但仍有许多问题亟待解决，我们期待通过进一步的研究阐明假进展的机制，为假进展患者提供更好的治疗。这里还是要给大家一个通俗的结论：如果我们通过基因检测提示有超进展的风险，请记住风险的概念，不能因噎废食，而是应当与主诊医生讨论后进行积极地治疗，避免错过最佳治疗窗口期！

文献参考

1. 1.      Billan S, Kaidar-Person O, Gil Z.  Treatment after progression in the era of immunotherapy. Lancet Oncol. 2020;21(10): e463-e476. doi:10.1016/S1470-2045(20)30328-4 PubMedGoogle ScholarCrossref

2. 2.      Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al.  Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-1928. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1741 PubMedGoogle ScholarCrossref

3. 3.      Adashek JJ, Subbiah IM, Matos I, et al. Hyperprogression and immunotherapy: fact, fiction, or alternative fact? Trends Cancer. 2020;6(3):181-191. doi: 10.1016/j.trecan.2020.01.005 PubMedGoogle ScholarCrossref

4. 4.      Park HJ, Kim KW, Won SE, et al. Definition, incidence, and challenges for assessment of hyperprogressive disease during cancer treatment with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021;4(3): e211136. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.1136 ArticleGoogle Scholar

5. 5.      Kato S, Goodman A, Walavalkar V, Barkauskas DA, Sharabi A, Kurzrock R Hyperprogressors after immunotherapy: analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate. Clin Cancer Res. 2017;23:4242–50. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3133. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]