Received: 3 May2017 /Revised: 28 August 2017 /Accepted: 8 September 2017
新辅助治疗已成为进展期消化道恶性肿瘤的常规治疗方案，特别在食道、胃及直肠癌方面尤为突出。新辅助治疗的疗效主要依据术后病理标本的检测，病理标本描述主要包括残余肿瘤数量、炎症反应、泡沫组织细胞浸润后肿瘤组织的吸收改变、异物反应及瘢痕组织的纤维化等。目前针对于胃食管结合部及直肠癌的肿瘤退缩分级系统已经提出，其主要目的是对新辅助治疗后原发肿瘤的退缩改变的量进行分类。这类系统包括涉及治疗后残余肿瘤与纤维化的比例关系，如Mandard、Dworak或 AJCC分级系统；或是涉及退缩肿瘤与治疗前肿瘤数量的百分比预测，如 Becker、Rödel或直肠癌退缩分级系统。在大多数情况下，完全或部分肿瘤退缩的患者一般提示其预后较好。因此，TRG系统提供了有价值的预后信息，该综述将新辅助治疗术后典型病理组织标本进行描述，并对于胃食管结合部及直肠腺癌方面最为通用的TRG分级系统进行讨论；阐述了肿瘤退缩分级的关键问题和局限性；同时也对于TRG分级系统的临床效果进行讨论。
新辅助治疗后病理组织变化
新辅助治疗后一段时间内肿瘤及正常组织会出现一定的亚急性或慢性炎症反应，因此，目前推荐，新辅助治疗后建议延迟一段时间进行手术根治性切除。切除后的标本对于癌床的确定及完整包埋尤为重要。肿瘤组织完全退缩后，会由纤维组织或炎性肉芽肿所取代，另外，如果肿瘤残留，可表现为肿瘤细胞数量较少或仅由少量单个细胞所组成，形成簇状或团状分布。图一可见，新辅助治疗后退缩改变。由此，肿瘤退缩的形式中可以看到：肿瘤细胞收缩或裂解或呈离心性分布，及残余肿瘤只是在表明可见或在原肿瘤部位的外围可见，而肿瘤的中心部分见不到肿瘤细胞；再吸收的变化包括组织细胞的泡沫化或偶尔可见的含铁血黄素巨噬细胞、胆固醇结晶和异物反应，另外也可见营养不良性钙化。黏蛋白改变的出现在一些粘液腺癌的放化同期治疗后可见；研究表明，其中泡沫细胞的出现及中央纤维化这类退缩形式是由放化疗诱导的最为特异性的一种退缩方式。如广泛纤维化、炎症、肉芽肿性变，继之出现内源性肿瘤坏死，见图二。
图一：新辅助化疗后a为退缩明显的食道远端图片；b为没有明显退缩的图片
图二：新辅助放化疗后组织学变化：a细胞的异型性变；b残余肿瘤细胞周边的泡沫组织细胞聚集；c异物反应；d钙化及炎症反应；e残余肿瘤少见，为大量非细胞性黏蛋白；f非肿瘤性食道腺体的血管闭塞及退缩改变。
肿瘤退缩的分类
肿瘤退缩分级系统的目的是，对病理标本的客观评价后，进行退缩分类，以期为肿瘤预后提供信息。目前，该类策略涉及原发肿瘤的退缩改变、有无淋巴结及远处转移。从描述性层面看，肿瘤可能出现完全退缩和不完全退宿，即有不同量的肿瘤残余，肿瘤残余包括大量分散存在的肿瘤细胞、在分散的纤维化、炎症及再吸收组织间的肿瘤细胞团，这类即可描述为不完全退缩；如果有更多的肿瘤细胞或细胞团残留，即定义为部分退缩；如肿瘤大量存在，没有退缩表现，定义为无退缩。按以上定义，病理组织学能检测到的变化很少见到，并且对于肿瘤退缩而言不是完全特异性的。因此，肿瘤退缩分级系统主要涉及单个、更好复制的参数。针对肿瘤退缩程度的分类的两个概念可以进行区分，即对于残留肿瘤的数量进行估计，其可以用百分比进行定义，另外就是对于残余肿瘤和退缩纤维组织间关系的估计，其可以通过描述来进行。
图三：肿瘤退缩分级的评价标准：a肿瘤/纤维化关系；b肿瘤所占百分比。
以下系统由病理及临床医生认可并应用与临床的TRG系统。其中Mandard、Dworak和AJCC/CAP相关的肿瘤退缩分级系统，其主要涉及肿瘤/纤维组织或应用描述相关。Becker系统、Rödel系统、日本胃癌联盟的退缩分级系统、病理皇家协会的直肠癌退缩分级系统，用残余肿瘤的百分比作为退缩分级的参照。
表一：各个系统的肿瘤退缩分级举例
TRG最低分类相当于完全退缩：肿瘤退缩分级系统举例
描述
Mandard
AJCC
Becker
JGCA/JSED
完全退缩
TRG1
无肿瘤细胞残留
TRG0
无肿瘤细胞残留
TRG1a
完全退缩
TRG1
残余肿瘤比例0%
不完全退缩
TRG2
少见肿瘤细胞
TRG1
单个或少量细胞团
TRG1b
残余肿瘤少于10%
TRG2
残余肿瘤细胞占1-33%
部分退缩
TRG3
纤维化的数量多于残余肿瘤
TRG2
残余肿瘤纤维结缔组织增生反应
TRG2
残余肿瘤占10-50%
TRG3
产于肿瘤占34-66%
无退缩
TRG4
残余肿瘤量超过纤维化
TRG3
肿瘤退缩的依据较少
TRG3
残余肿瘤大于50%
TRG4
残余肿瘤占67-100%
TRG5
无退缩改变
TRG的最低分类：无肿瘤退缩的肿瘤退缩分级系统举例
Rödel
Dworak
Cologne
描述
TRG0
无退缩
TRG0
无退缩
TRG1
有活性的残余肿瘤细胞大于50%
无退缩
TRG1
纤维化占肿瘤体积小于25%
TRG1
大部分肿瘤组织中出现纤维化或/和血管病变
TRG2
纤维化占肿瘤体积的25-50%
TRG2
以纤维化为主，期间散在肿瘤细胞，易于发现。
TRG2
有活性的残留肿瘤细胞占10-50%。
部分退缩
TRG3
纤维化占肿瘤体积大于50%
TRG3
有或无非细胞性黏蛋白的纤维化，期间可见少量肿瘤细胞
TRG3
有活力的残余肿瘤细胞小于10%
不完全退缩
TRG4
完全退缩
TRG4
检测不到有活性肿瘤细胞
TRG4
完全退缩
完全退缩
图四：Becker肿瘤退缩分级举例
a. TRG1a：完全退缩（相当于Mandard分级的TRG1、Dworak分级的TRG4），注：肿瘤床内存在非肿瘤性食道腺体。
b. TRG1b，残余肿瘤细胞小于10%（相当于Mandard分级的TRG2、Dworak分级的TRG3），箭头所指表示残余肿瘤细胞小巢样存在。
c. TRG2，残余肿瘤细胞占10-50%（相当于Mandard分级的TRG3、Dworak系统TRG2）
d. TRG3，残余肿瘤细胞大于50%（相当于Mandard分级TRG4或5、Dworak分级TRG0或1）
肿瘤退缩分级中的关键问题
肿瘤分级系统最为重要的争议之一，就是受试者内部或之间的个体差异。第二个问题就是缺乏诊断的标准化。这两个因素有可能导致肿瘤分级系统的预后预测价值上的差异。特别对于直肠癌而言，治疗方案的差异性，治疗疗程、间隙休息时间等均造成治疗后退缩分级评价困难，目前不同治疗方案的选择已经相继提出，例如通过内镜及影像学或PET来评价，这更有利于早期评价治疗效果，从而能够选择潜在的更有效的治疗方案。其中由于分级系统中均有一定的局限性，虽然组织病理学的TRG能够提供较好的预后信息，组织病理学也不能将治疗前后的肿瘤大小进行比较，同时也不能较好的评价息肉和腔内肿瘤的大小；影像学，包括内镜超声，也可能漏诊一些小的残留肿瘤区域，或者将非细胞性粘液池视为肿瘤残余。因此，PET的反应动态分析是唯一可行的。因此，多学科联合，对于肿瘤治疗反应的评估是非常有必要的，同时，建议建立一个标准的、可重复性的分级系统尤为重要。
TRG标准检测及报告提议
拍照存档手术切除标本的照片或胶片
肿瘤尺寸（三维）、肿瘤切缘的距离等形态学描述
流程
相关环周切缘的标记（食道、直肠）
肉眼上可见肿瘤或癌床小于5cm的，癌床0.5cm内完全包埋（例如由近端至远端的距离）
如果肿瘤或癌床大于5cm，第一步应按照其最大径和垂直长度包埋；如果组织学检测无肿瘤残留或较少，则第二步将剩余癌床全部包埋。
所有切片均行HE染色，PAS或EVG选择性阻断。
免疫组化有助于将组织细胞和渗入肿瘤细胞间的细胞区分。传统的光学显微镜通常对于残余肿瘤细胞的观察已经足够。
如果第一次切片未经残余肿瘤细胞，要求进行三步法切片予以证实其完全退缩。
淋巴结的分站，如果第一次切片淋巴结未见残余肿瘤，出现退缩征象，建议分步切片。
切缘口头或非口头报告
其他的形态学观察
转移淋巴结的肿瘤退缩
转移性淋巴结治疗后也会出现退缩情况，其组织病理学方面的表现与原发肿瘤相似。不同的是，淋巴结表现出散在性的退缩表现，甚至有时候位于临近淋巴结之间。然而，退缩和纤维化的改变，特别是在纵膈淋巴结，单一通过细胞毒治疗后就会发生退缩。小的或微小的淋巴结转移灶退缩后没有明显的疤痕形成，并且，目前对于一些小的淋巴结转移，还没有较好的影像学检查手段确定。这两个因素就导致了淋巴结方面肿瘤退缩分级目前还不能提出。但是，淋巴结转移的发生是消化道肿瘤新辅助治疗后最为重要的预后因素之一。因此，残余肿瘤的淋巴结检测应该更为细致，在初次切片时，对于没见肿瘤的纤维化组织应该进行分层切片检查。尽管肿瘤退缩分级在淋巴结方面并不完善，并没有列入肿瘤预后分级系统，但是，无论有无肿瘤退缩变化，淋巴结转移情况应该在病理描述方面予以体现。另外，一些病理医生在报告中对于淋巴结或淋巴结转移进行描述，但没有进一步进行退缩分级。而且，最初，很少有研究说明淋巴结转移的退缩改变的表现与患者预后相关。这些报告也进一步警示今后的研究更应关注这部分肿瘤退缩情况。
TRG的预后意义
研究证实，TRG和上消化道肿瘤患者预后有相关性。其中完全肿瘤退缩的患者的预后最好。依据相关文献及统计模型的应用，TRG系统可以作为胃癌和食道腺癌患者术后生存的独立预测因子。另外，在另外一些研究中，淋巴结转移的情况，也可以作为唯一的独立预后因素。有趣的是，肿瘤浸润的深度常常较淋巴结分期效果更差。最近，一些Meta分析表明，胃食管结合部腺癌的TRG的总体预后价值，其预肿瘤部位和肿瘤类型间的联系得到了阐释，依据Laurén系统看，越远端的肿瘤和弥散型的癌，其所表现出治疗后退缩的可能性较小。
关于直肠癌，TRG临床相关数据较少。然而，完全肿瘤退缩与DFS和OS的改善及局部及远处转移发生率降低是具有明显相关性的；部分或不完全性肿瘤退缩的影响则不太清楚（但是其在以UICC/AJCC及TNM分类基础进行TRG，起到主要优势。）一些队列研究表明，部分或不完全肿瘤退缩的不同预后影响。但是其他研究则并不支持这些研究，或提出，将完全和不完全退缩归为一类。相比之下，最近的一些研究表明（该项研究也包括对于一些文献的综合评价数据），几近完全退缩的患者与完全退缩的患者预后相比，预后较差，这项研究同样不支持将完全退缩及不完全退缩的患者预后列为一个组别。总之，在大量的队列研究和meta分析中，TRG作为患者术后生存的一项重要预测因子得到证实。但是，与上消化道肿瘤相比，不同治疗方案间较高的差异性可能对于一些直肠癌的研究间比较造成困难，不仅仅是TRGs，而且对于临床研究终点也有影响。对于直肠癌而言，无论是否行新辅助治疗，最为重要的预后预测因素是环周切缘的状态和淋巴结转移的情况。既然肿瘤退缩与这些因素相关，那么这个特征可能在一些计算模型中，就会失去他的统计学方面的独立性，这也就解释了为什么一些研究不能将TRG作为独立的预测因子的原因。
消化道肿瘤，特别是食道、胃及直肠腺癌新辅助治疗后，通过对于术后病理标本的检测，进行肿瘤退缩分级和评价是可行的。因此，强烈推荐，TRG应该应用于消化道肿瘤新辅助治疗后病理报告中。
TRG的预后预测价值可能远远超过目前所使用的TNM分期系统，鉴于TRG系统的数量众多，因此文章提出，对于国际的和多学科委员会而言，应该将TRG融入病理报告方面做些重要工作。对于观察者，也应该通过个人或集体的培训学习，使其规范化。病理科医生和临床医生都应该在病理标本处理程序的标准化和肿瘤退缩分级的报告认识方面进一步合作。尽管TRG只是作为一个形态学上的分子指标，但是在组织学方面，也应该予以重视，临床试验中的TRG报告必须标准化，这样对于局部进展期消化道肿瘤新辅助治疗后的患者，有助于进一步加强TRG价值的临床证据。
对新辅助治疗后的消化道肿瘤切除后标本的宏观及病理学标准化问题，倾向于Becker系统这样的4层分级法，这样更接近AJCC/CAP的TRG系统的4层法，由此以来，TRG作为一个有力的形态学上的预后生物指标，做为临床决策、外科手术方案制定、术后辅助治疗及随访时间的调整的预测指标，也可以作为临床试验或研究项目中的潜在研究终点和患者预后的替代指标。
近年来，随着肿瘤治疗新方案的不断出现，例如上消化道腺癌中，针对Her2的靶向治疗，或免疫检查点抑制剂的应用。但是，新方案治疗后组织变化情况还知之甚少。因此，仔细对治疗后组织标本的病理检测，做出正确的TRG报告，可以为新药应用的抗药机制进一步研究及作用提供重要信息。
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