本文将回顾在胰腺、肝脏和胃肠道（GI）腔道肿瘤和良性病变鉴别诊断的免疫组化（IHC）标记物， 涵盖了胰腺、肝脏和胃肠道正常、良性病变和肿瘤性改变的组织，以及新的诊断标志物和分子生物标志物的应用。
正常胰腺导管和腺泡上皮细胞的标记物
正常胰腺导管和腺泡上皮细胞CK7、CAM5.2、MOC-31、Ber-EP4、PSCA、ATRX/DAXX和DPC4/SMAD4均呈IHC阳性。正常胰腺导管上皮细胞也表达MUC6、CK19（局灶性）、claudin18.2（局灶性）、Annexin A8（弱）、claudin4（弱）、MUC1（弱、管腔侧）和Mesothelin（弱）。正常胰腺导管上皮细胞中S100A、单克隆癌胚抗原（mCEA）和CA19-9的表达通常缺失或弱阳性。mCEA的弱阳性位于正常胰管上皮细胞的管腔侧。正常的胰腺腺泡细胞表达BCL-10和胰蛋白酶，它们也能弱表达CA19-9。正常和反应性胰管通常CK20、CK17、Naspin-A、IMP3（KOC）、胰蛋白酶、MUC2、MUC4和MUC5AC均为阴性。大约10%的胰管和腺泡局部CDX2阳性。
自身免疫性胰腺炎的标志物
最近，有报道PD-L1阳性有可能将2型AIP与其他形式的胰腺炎和胰腺导管腺癌（PDAC）区分出来。PD-L1作为2型AIP标记物的敏感性和特异性分别为70%和99%。
胰腺导管腺癌（PDAC）的标志物
PDAC肿瘤细胞与反应性胰腺导管上皮细胞的区分有时是非常具有挑战性的。许多标记物如mCEA、CA19-9、MUC1、MUC5AC，SMAD4（丢失）、间皮素和p53均已被报道。根据我们的经验，pVHL、NaspinA、S100P和IMP3在区分PDAC和正常/反应性胰腺管方面时非常有效。pVHL阴性和其余3个标记物阳性支持PDAC的诊断。值得注意的是，Naspin-A在正常胃黏膜和十二指肠黏膜中也有表达。当出现S100P背景染色时，S100A6是一个很好的替代品，尽管在正常/反应性胰管中可以看到S100A6弱核和细胞质染色。
胰腺腺泡细胞癌的标志物
胰腺腺泡细胞癌（ACC）通常CK AE1/3、BCL-10、胰蛋白酶、糜蛋白酶和PDX-1染色阳性。BCL-10被认为是确认ACC最敏感和特异性的标记物（图1，A到C）。其他ACC标记物包括脂肪酶、淀粉酶和羧基酯脂肪酶。ACC肿瘤细胞表达抗胰蛋白酶，这是一种急性期血浆蛋白，可由正常肝细胞、小肠细胞、单核细胞、巨噬细胞和支气管上皮细胞分泌。因此，抗胰蛋白酶不是ACC的有用标记。CPA1仅在胰腺腺泡细胞中强烈表达（图1，A、B和D）。CPA1诊断ACC的敏感性为100%，特异性为95%。
图1 CPA1在胰腺腺泡细胞癌(ACC)诊断中的应用
ACC呈实状生长，与正常胰腺组织相邻(A)。肿瘤细胞相对均匀，具有丰富的嗜两性细胞质和突出的核核(B)。BCL-10 (C)和CPA1 (D)在细胞质染色模式中突出肿瘤细胞。上三分之一的正常胰腺组织作为阳性对照(C和D)(原始放大倍数34 [a]， 320 [B]， 310 [C和D])
使用特殊或免疫异构体染色来诊断ACC有一些缺陷：约20%ACC显示β-catenin核和膜阳性，20%ACC显示SMAD4/DPC4表达缺失。糖原染色（PAS）通常在ACC中呈阳性。胰蛋白酶免疫染色有强烈的背景染色。肝细胞分化标志物包括白蛋白mRNA原位杂交（ISH），可能在ACC中呈阳性。当超过30%的肿瘤细胞神经内分泌标志物阳性时，应考虑为腺泡和神经内分泌混合癌。
胰腺神经内分泌肿瘤，G3级
与胰腺神经内分泌癌的鉴别诊断标志物
2019年WHO神经内分泌肿瘤分类将胰腺神经内分泌肿瘤分类为胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）和胰腺神经内分泌癌（PanNEC）。前者根据有丝分裂率或Ki-67指数分为3级（G1~G3），后者根据组织形态学进一步分为小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。PanNETs和PanNECs通常对细胞角蛋白、突触素、嗜铬粒蛋白和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）均呈阳性。根据2019年WHO消化系统肿瘤分类， Ki-67不再被用作区分PanNET G3和PanNEC。SSTR2、ATRX、DAXX、p53和RB1联合使用通常有助于区分PanNET G3和PanNEC。绝大多数NETs表现出p53野生型表达模式，SSTR2阳性表达，和ATRX/DAXX缺失表达；而大多数PanNEC表现SSTR2阴性，p53的突变模式，RB1的缺失表达。PanNET G3的分子特征是MEN1、DAXX/ATRX和mTOR突变，而PanNEC通常显示TP53、RB1、KRAS和SMAD4基因突变。因为大多数PanNETs会产生激素，而PanNECs则不会，在诊断困难的情况下，检测胰腺激素可能会有所帮助。表1列出了用来区分PanNET G3和PanNEC的免疫组化标记物。
最新的研究表明，端粒的选择性延长和ATRX/DAXX的丢失不仅与不良预后病理特征有关，而且与非功能性PanNETs的5年无复发生存期缩短有关。
基因科技相关抗体信息
未完待续。。。
参考文献
Huang J, Chen G, Li H. An Update on the Role of Immunohistochemistry in the Evaluation of Pancreatic/Liver/Gastrointestinal Luminal Tract Disorders. Arch Pathol Lab Med. 2023 May 3. doi: 10.5858/arpa.2022-0462-RA. Epub ahead of print. PMID: 37134268.
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