近日，世卫组织发布了关于药物敏感结核治疗建议的快速通告（Treatment of drug-susceptible tuberculosis: rapid communication）, 引发业内同道对敏感结核病治疗的热议。基于一项在多国开展的随机对照III期临床试验结果，WHO新推荐的治疗方案能够将敏感结核治疗疗程缩短到4个月。结核帮已于2021年6月18日、6月11日、4月2日、以及2020年10月26日对相关通告、研究进展进行了编译报道。
全球沿用了近四十年的6个月、含4种抗结核药物的治疗方案是否将被改写？中国应如何面对新的变化？本期结核帮为您带来国家感染性疾病临床医学研究中心、深圳市第三人民医院肺病医学部主任、中华医学会结核病学分会候任主任委员卢水华教授的重磅解读。
结核病作为一种可防，可控，可治的慢性传染病，在短时间内治愈每一例结核病患者是每位结核医生的目标，更是世界卫生组织终止结核病战略的需求。近些年来，结核潜伏感染（LTBI）预防方案的更新，由上世纪六十年代的9个月疗程缩短到近年来3个月甚至1个月疗程（9H; 6H; 4R;3HR; 3HP; 1HP）；耐多药/利福平耐药结核病治疗方案的更新，由上世纪九十年代及本世纪初的18-24个月标准治疗方案缩短到2016年9-12个月孟加拉短程方案，再到去年发布的6-9个月Nix-TB方案（B-Pa-L），都出现了疗程越来越短的趋势；近日世界卫生组织发布了药物敏感结核病治疗建议的快速通告，使得敏感结核病治疗的疗程缩短到4个月，由传统的长程化疗方案（24个月S-PAS-H；18个月S-H-E），到9-12个月H-S-R-E方案，到标准的6 个月短程化疗方案（H-R-Z-E），再到最近的 4 个月P-H-Z-M超短程方案。以上事实无不显示了人类在缩短抗结核化疗疗程长期不懈的辛勤探索并已经取得了巨大的成功，可以预测，进一步缩短抗结核化疗疗程，还将成为人类持续不断的追求。
谈及缩短疗程，我们就不得不提及结核分枝杆菌在结核病灶中存在的4种不同状态，A菌群为持续生长繁殖菌，B菌群为间断繁殖菌，C菌群为酸性环境中半休眠状态菌，D菌群为休眠菌或称持留菌。既往观点认为，一线抗结核药物中异烟肼可迅速杀灭A菌群，利福平杀灭B菌群，吡嗪酰胺杀灭C菌群，D菌群只能靠机体免疫细胞杀灭。强化期采用3种以上强力杀菌药物联合应用，可快速杀死繁殖期代谢旺盛的菌群（A菌群），使痰菌快速转阴；巩固期采用灭菌药物，以杀灭缓慢生长繁殖甚至休眠菌，降低复发率。B、C菌群可在体内存留很长时间，化疗药物要有足够的疗程才能将其杀灭，因此使用不当的药物或疗程不够，B、C菌群不能被消灭，容易导致复发。而现在的观点是D菌群也是复发的根源，有研究表明氟喹诺酮类，高剂量利福霉素类，吡嗪酰胺、贝达喹啉等对该菌群也有良好的灭菌作用，因此给进一步缩短结核病疗程提供了理论依据。早在2014年《新英格兰医学杂志》连续报道了三篇关于含氟喹诺酮类的4个月短程方案治疗敏感性肺结核的临床研究，这些试验均显示早期氟喹诺酮组方案在早期降低细菌负荷，加速痰转阴方面较对照组有优势，但最终均因远期结核病复发率高于标准治疗组而宣告失败。而此次Study 31的研究最终获得成功（RPT-MOX方案疗效非劣于标准方案，安全性与标准方案相当，而RPT方案的疗效不符合非劣效性标准），可能与高剂量的日服利福喷丁（1200mg/d）联合莫西沙星能够快速杀灭结核病灶中的不同状态的菌群（A,B,C,D）有关。鉴于该试验结果令人振奋，近日世界卫生组织发布了关于药物敏感性结核治疗的快速通告，全球沿用了近四十年的标准治疗方案将被改写，新推荐的治疗方案能够将疗程从6个月缩短到4个月，相当于缩短了三分之一的治疗时间。众所周知，缩短方案疗程可以提高依从性，节约医疗资源。因此WHO的指南制定小组（GDG）将在2021年更新的《世卫组织结核病整合指南-模块4:治疗-药物敏感结核病》种提出详细的建议。即将推出的新的方案是否适合我国的国情以及新的方案在推广时需要注意哪些事项，笔者结合自身几十年的结核诊疗经验和读者作如下几点思考：
1、新方案的推广必定要涉及到药物的有效性、可及性以及经济性。就我国而言，目前国产结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等都通过了国家CFDA的药物一致性评价标准，就药物的效果而言，与国外原研药的差距不大。但是，以下情况还是让我们暂时只能保持谨慎乐观的态度，第一、利福喷丁仍未见通过一致性评价的报告；第二、高剂量利福喷丁为超说明书使用，在缺乏大样本多中心实施性研究的数据的情况下，患者能否接受或者耐受如此高剂量的利福喷丁（我国学者报道过利福喷丁在老年LTBI预防性治疗时出现药物的不耐受进而导致试验提前终止）可能会阻碍新方案的推广，因此在我国高剂量利福喷丁的使用将面临巨大的挑战；第三、利福喷丁、莫西沙星在我国部分偏远地区的结核病防治机构的药物可及性存在困难；第四、高剂量利福喷丁、莫西沙星的费用较高，因此该方案的推广，还需地方政府及国家政策方面的扶持。
2、新方案的推广也是建立在循证医学证据上，因此新的短程方案也有其适用人群，根据Study 31研究结果，目前该短程方案只适用于≥12岁的敏感性肺结核患者，至于<12岁以下的儿童、肺外结核结核患者、复治患者、孕/产妇以及CD4 <100个/ul的HIV患者是否同样能从该方案中获益，还需更多的数据去支持。新方案在治疗TB/HIV双感患者中，未能提供高剂量的利福喷丁与ART药物（如整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂，TDF/TAF，EFV等）的联用信息，高剂量利福喷丁治疗是否会降低部分ART的血药浓度，还需更多的临床试验去证实。3、新方案中氟喹诺酮类药物由于抗菌谱较广使用频率高，不规则的使用容易产生耐药，而目前医疗市场上缺乏像Gene-Xpert一样快速检测氟喹诺酮药物的检测试剂盒，因此在无氟喹诺酮药敏结果的情况下使用新的方案是否适合我国结核病患者还需进一步证实。4、Study 31研究中新方案的随访时间为12个月，18个月的次要终点事件正文中并未给出，因此新方案治疗结束后第18个月至第24个月时即远期复发率是否仍会像标准治疗组一样低，还有待时间和更多的数据来支持。5、新方案治疗过程中，出现严重不良反应，该如何调整药物的方案及疗程，这也是亟待解决的细节问题。虽然如此，但是新方案的提出对结核病的治疗和防控意义深远，证实在一定条件下结核病可以通过小于6个月的超短程治疗方案获得治愈，同时后续随者新药的发明以及新型方案（不同药物、不同剂量、不同疗程）组合的不断探索，更短疗程的抗痨方案未来可期。随着研究的进展，谁说2035年终止结核病的目标就不能真正实现呢？
