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感染多学科会诊
一附院 周三见
感染多学科微生物专题（三十六）
非结核分枝杆菌
感染性疾病是涉及到临床各个科室各个专业的疾病，病原微生物耐药，导致治疗非常棘手，延长了患者住院天数，延长了患者住ICU天数，既增加了患者的医疗费用，还常常危及患者的生命。
河南省感染多学科会诊，坚持“为医者减压力，为患者谋福利”的宗旨，努力做到合理用药，精准用药，为感染复杂的患者制定个体化合理治疗方案。为了提高广大病人对病原微生物的认识，我们不间断推出相关知识，为合理用药，精准用药提供依据。
非结核分枝杆菌
一什么是非结核分枝杆菌？
非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria, NTM）是指结核分枝杆菌复合群（mycobacterium tuberculosis complex, MTC）和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。因NTM抗酸染色也是阳性，易误认为是结核病。前期我们的研究发现，温州地区疑似肺结核患者NTM分离率达7.3% 。因此，对疑似肺结核患者同样也应该想到NTM肺病的可能，以免误诊。而NTM种类繁多，随着鉴定技术的进步，迄今已分离鉴定的NTM种类达到170种以上，其中，分离最常见的机会致病菌有鸟胞内分枝杆菌复合群（主要是鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌）、龟/脓肿分枝杆菌复合群（脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌）、堪萨斯分枝杆菌等。
NTM和人类的距离远比我们想象的还要近，它们广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，甚至在饮水系统、供热及供水管道中也可以分离出NTM，可以说无处不在。但幸运的是它们大部分为腐物寄生菌，并不致病，仅少部分对人体致病。NTM最常侵犯人体肺脏，其次为淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，在免疫力低下人群甚至可引起全身播散性疾病。NTM病的发病率在世界范围内都在不断升高，正在快速成为一个严重的公共卫生问题，危害人类的健康。
二NTM会传染吗？
既往研究并未发现动物传染人以及人与人之间传播的证据。故现在普遍认为，人可从环境中感染NTM而致病，水和土壤是重要的传播途径。但近期有研究报道， NTM可能具有传染性。因此，对于分离出NTM的肺病患者，尽管未证实传染性，但仍需注意呼吸道隔离防护。
三NTM肺病有哪些临床表现？
临床表现因NTM不同菌种以及个体差别较大。有些没有明显症状，仅在体检时发现肺部小结节或微结节，长期随访最终确诊。有些患者已有多发结节支气管扩张或进展到空洞，甚至出现大咯血或呼吸衰竭，病情危重住院。多数患者进展缓慢。常见的临床表现有咳嗽、咳痰、咯血、呼吸费力、胸痛、盗汗、低热、乏力、体重下降、萎靡不振等。NTM肺病的临床表现与肺结核极其相似，难以鉴别，而全身中毒症状等较肺结核轻，往往容易被忽视。
四NTM如何分离？ NTM菌种鉴定有哪些手段呢？
疑似NTM肺病或肺结核患者需要留取痰液，对不能留取痰液的患者，则需要辅助支气管镜进行肺泡灌洗取出液体，可进行分枝杆菌液体培养或罗氏培养基培养。
因抗酸染色阳性不能鉴别MTC或NTM，故抗酸染色检查只能判定为分枝杆菌。对分枝杆菌阳性的菌株，现阶段临床常用的鉴定方法依据鉴别能力分为两大类：1）仅能鉴别MTC和NTM的初步菌种鉴定方法；2）能够将NTM鉴别至种水平的鉴定方法。目前将NTM鉴别至种水平的鉴定方法，临床上常用的有两大类：1）商品化菌种鉴定试剂盒：如线性探针和基因芯片等方法。 2）基因测序方法：是目前NTM菌种鉴定的“金标准”，如16S rRNA 、16S-23S rRNA基因间区（internal transcribed spacer, ITS）、热休克蛋白65（hsp65）和RNA聚合酶的 β-亚基（rpoB）等基因靶点的测序方法。
目前温州市第六人民医院已常规开展基因芯片菌种鉴定技术，可以满足临床多数常见NTM菌种；而对不能鉴定至亚种或种的NTM，亦具备进一步采用16S rRNA和hsp65 等基因测序鉴定菌种的能力。
五痰液或肺泡灌洗液中分离到NTM就一定是肺病吗？该如何诊断呢？
痰液或肺泡灌洗液等来源标本中分离到NTM就可以诊断“NTM肺病”吗？答案肯定是“不可以”的。这一点不同于肺结核，只要痰中分离到MTC就可以确诊“肺结核”了。
前面已介绍，NTM广泛存在于自然环境，无处不在。人体呼吸道分离的NTM，需警惕标本污染或定植可能。因此，从检出NTM到如何诊断NTM肺病，对于临床医生仍然是一个非常棘手的问题。诊断NTM肺病需要临床医生依据临床、影像学和细菌学综合分析判断，而且最终的诊断需要：（1）至少两份痰培养NTM阳性，并且前后两次菌种鉴定一致；（2）一份支气管刷检或灌洗液培养NTM阳性；（3）或者一份经支气管及其他肺组织培养NTM阳性；或兼有组织病理学特征（例如肉芽肿炎症/抗酸染色阳性），和一份痰/支气管刷检NTM培养阳性。因此，为了诊断NTM肺病，应该同时满足临床症状、影像学特征及细菌学标准。
六痰液中仅分离一次NTM，未达到诊断标准，但仍疑似NTM肺病该怎么办呢？
对于呼吸道分离的NTM，都不能仅凭单次呼吸道分离就判断NTM肺病，必须结合临床表现、影像学和细菌学标准综合分析，谨慎判断。对于疑似NTM肺病患者，必须长期追踪随访分枝杆菌培养以及影像学检查以最终确立或排除诊断，避免仅凭单次分离NTM就马上治疗带来不必要的药物不良反应和经济负担。由于NTM毒力较MTC低，即使是NTM肺病，其肺部病灶较肺结核进展缓慢，患者完全是可以等到多次送检痰分枝杆菌培养，以最终诊断明确后再治疗。前期我们对分离NTM的患者进行长期随访，对有完整临床资料的患者进行分析发现，呼吸道标本来源的NTM分离株中仅36.9%的患者确诊为NTM肺病。
七NTM肺病诊断成立需要马上治疗吗？如何治疗？
管理NTM肺病是一项极具挑战性工作，需要由能够进行可靠的分枝杆菌培养和体外药敏试验医院和经验丰富的临床医生承担。诊断NTM肺病并不意味治疗NTM肺病的开始，在决定是否治疗时必须充分权衡长期联合用药可能带来不良反应、不治疗可能出现的疾病进展以及治疗获益等因素。
一旦临床医生决定治疗，有效治疗NTM肺病的目标是达到培养阴性12个月。因此，每1-2个月需要采集痰标本检测。同时，临床医生需要考虑患者生活质量并以患者为中心的人文关怀，而非仅仅期盼细菌学根治。
NTM肺病的治疗方案因菌种不同而不同，以及需要根据药物的敏感性决定个体化的治疗方案。NTM对绝大多数抗结核药物耐药，而且体外的药物敏感性与实际的治疗效果并未完全相关（除了MAC肺病外）。总体治疗难度和药物不良反应都较大，需要联合多种药物治疗，且疗程较长，患者耐受性较差，治疗较复杂，故建议去专科就诊。
八NTM肺病有哪些易患人群？
NTM肺病常发生于HIV感染患者或长期使用免疫抑制剂患者，也常发生于在有结构性肺部疾病的基础上，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺病、肺结核和肺泡蛋白沉着症等，囊性纤维化基因型及a1抗胰蛋白酶表型异常均为易感；具有某些表型特征，如绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度的人也可对NTM易感，但其机制尚未明了。
九NTM肺病会复发吗？
目前的研究证实，NTM肺病治愈后复发率较高，而且容易重复感染NTM，因此，目前NTM肺病根治难度较大。也是前面提到达到诊断标准未必需要马上治疗，需要综合分析患者疾病进展情况以及严重程度等潜在危险和治疗益处来决定。
十疑似NTM肺病患者如何规范留取痰标本呢？
前面说了这么多NTM诊断的难度以及治疗带来一系列的复杂性，为了避免误诊或过度治疗，那么对于疑似NTM肺病患者来说，留取一份合格的痰标本至关重要。前面也提过NTM在环境中无处不在，包括口腔未免存在NTM定植或痰液受自来水污染后等原因，极可能分离培养到NTM，因此，建议患者温开水漱口，而非自来水漱口，保持口腔清洁卫生后，留取痰液在无菌痰杯中，即刻送检，对不能即刻送检需要冷藏冰箱（4-8°C）保存，最好不超多24小时送检。建议患者多次不同日送检痰标本分枝杆菌培养（至少三次以上），以提高NTM检出率。
总之，NTM肺病在世界范围内不断流行增加，不局限于免疫缺陷人群，甚至发生在免疫正常人群。NTM肺病正在成为一个严重威胁人类健康的公共卫生问题，经济负担巨大，特别是在老年患者。由于NTM是机会致病菌，从呼吸道标本分离的NTM并不能诊断NTM肺病。诊断NTM肺病需要同时满足临床症状、影像学和细菌学标准。治疗方案和治疗效果因菌种而异。因此，NTM菌种鉴定和药敏试验制定个体化精准方案是最基本的需求。诊断NTM肺病依靠满足目前的诊断标准，对临床医生来说还是很难的，还需要临床综合判断。管理NTM肺病主要是内科治疗，是一个长期、昂贵和耗时的过程。因此，NTM肺病已经成为不容忽视的慢性肺病。
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