美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、欧洲临床微生物学和感染性疾病学会(ESCMID)和美国感染性疾病学会联合发布的2020年非结核分枝杆菌肺部疾病治疗临床实践指南和2017年英国胸科学会(BTS)的管理指南涵盖了由鸟分枝杆菌复合群、堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌和脓肿分枝杆菌引起的成人肺部疾病。
目前，对其他非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)患者的治疗建议主要是基于专家意见，且往往不同。为了为非囊性纤维化或HIV感染的成人患者中较少见的非结核分枝杆菌(NTM)的治疗提供循证建议，该专家组进行了系统性文献检索，为另外7种NTM引起的肺部疾病提供治疗指导:龟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，日内瓦分枝杆菌，戈登分枝杆菌，马尔摩分枝杆菌，猿分枝杆菌和苏尔加分枝杆菌。
该治疗建议是通过结构化的共识程序制定的。以英文发表的关于其他非结核分枝杆菌属肺病治疗建议的科学文献证据质量很低，除马尔摩分枝杆菌外，其他非结核分枝杆菌肺病的治疗建议均基于病例报告和病例系列的评价。对于马尔摩分枝杆菌，来自两项随机对照试验和三项回顾性队列研究的结果为治疗建议提供了更好的证据基础，但证据质量仍然较低。
专家组建议卫生保健提供者在鉴定和抗NTM药物敏感性测试方面应与临床微生物学家进行磋商。在对本共识中描述的任何分枝杆菌病原体开始治疗之前，应将患者转诊给擅长NTM-PD治疗的临床医师。
表1. NTM-PD管理的药物剂量指南
（本表中提到的治疗NTM-PD的药物剂量遵循ATS、ERS、ESCMID和IDSA最近的建议）
1.龟分枝杆菌
龟分枝杆菌通常对妥布霉素、大环内酯类(如克拉霉素和阿奇霉素)、氯法齐明、利奈唑胺敏感，有时对氟喹诺酮类和亚胺培南敏感，对头孢西丁普遍耐药。妥布霉素体外活性高于阿米卡星。
系统文献综述确定了以英文发表的文献中57例龟分枝杆菌肺病患者的18篇病例报告和病例系列，但没有基于临床试验数据的关于龟分枝杆菌肺病的循证管理建议。在大多数患者中，未说明或无法确定龟分枝杆菌肺病的危险因素。据报道，约15%的龟分枝杆菌肺病患者是器官移植后发生。
治疗通常包括一种或两种静脉给药持续4-16周; 首选妥布霉素。在培养结果转阴后，应给予至少两种口服药物(其中一种应是体外敏感性的大环内酯类药物)至少12个月的总治疗时间。支持阿奇霉素(250-500mg)一天1次或克拉霉素(500mg)一天2次；妥布霉素(4·5-7mg/kg)静脉注射一天1次或妥布霉素(5-7mg/kg)静脉注射一周三次，亚胺培南-西司他丁 (1g)静脉注射一天2-3次或氟喹诺酮类抗菌药[基于体外抗细菌药敏试验结果前提下,例如莫西沙星(400mg)一天1次，例如氯法齐明 (100-200mg)一日1次或利奈唑胺(600mg)一天1次]。约20%的龟分枝杆菌肺病患者接受了辅助肺部分切除术，通常治疗结局成功，因此手术切除是一种可选方案。根据现有文献，尚不能说明针对龟分枝杆菌肺病的药物治疗类型与成功治疗结果之间的关联。
2.偶发分枝杆菌
偶发分枝杆菌通常对多种抗生素敏感，包括氟喹诺酮类、多西环素、米诺环素和磺胺类药物。体外数据显示对氯法齐明具有敏感性。此外，分离株通常对阿米卡星和亚胺培南敏感。系统文献综述发现，有45例偶发分枝杆菌肺病患者的病例报告和150例病例系列报告，但没有基于临床试验数据的循证治疗建议。
偶发分枝杆菌肺病的治疗通常包括一到两种静脉注射药物，持续4-16周。首选阿米卡星。经常使用的剂量包括阿米卡星(15-20mg/kg)每天静脉注射一次或阿米卡星(15-25mg/kg)一周三次，用于病情严重的患者(年老及长期治疗)剂量较低。其他受青睐的静脉药物是亚胺培南-西司他丁(各1g)每天2-3次，或头孢西丁(3-4g)，每天静脉注射两次。至少两种已显示出体外敏感性的口服药物应持续用药至培养结果转阴后至少12个月，以完成治疗方案。首选的口服抗生素包括氟喹诺酮类药物，例如莫西沙星(400mg)每日1次或左氧氟沙星(750-1,000mg)每日1次，例如复方新诺明(甲氧苄啶800mg和磺胺甲恶唑160mg)每日2次，利奈唑胺(600mg)每日1次，氯法齐明(100-200 mg)每日1次，或多西环素(100-200 mg)每日1次。
表2：快速生长的NTM-PD的治疗方案
（治疗建议在表2中总结）
3. 日内瓦分枝杆菌
系统文献综述确定了5篇病例报告和病例系列报告中的6名肺病患者，但没有临床试验数据指导对日内瓦分枝杆菌肺病的循证治疗建议。在严重免疫抑制伴播散性疾病的情况下，日内瓦分枝杆菌首次被发现。现有数据提示，大多数分离株在体外对氟喹诺酮类、氯法齐明和阿米卡星敏感，但日内瓦分枝杆菌的敏感性检测尚未标准化。病例系列研究已经描述了含有大环内酯类的多药治疗方案的成功治疗，这些方案通常包括乙胺丁醇 一种或两种其他药物(如利福霉素、阿米卡星或氟喹诺酮类)。
专家组建议以下治疗方案:阿奇霉素(250-500 mg)每日1次，利福平(600mg)每日1次，乙胺丁醇(15mg/kg)每日1次。对大环内酯类、利福霉素类或乙胺丁醇不耐受或耐药的情况下，可改用以下治疗方案:莫西沙星(400mg)每日1次，阿米卡星(15-20mg/kg)静脉滴注每日1次，或阿米卡星(15-25mg/kg)每周3次(对于年老及长期治疗患者)，或氯法齐明(100-200mg)每日1次。治疗应持续至培养转阴后至少12个月，以完成治疗方案。
4.戈登分枝杆菌
系统文献综述确定了9份病例报告和病例系列，描述了13例非免疫抑制的成人戈登分枝杆菌肺病患者的治疗和结局，但没有基于临床试验数据的循证管理建议。1990年以前，戈登菌肺病的治疗通常包括异烟肼、利福平和乙胺丁醇。在较新的研究中，治疗方案更多地包括克拉霉素、利福平和乙胺丁醇。
本研究提供了12例患者治愈的信息，其中2例患者在抗生素治疗的基础上进行了手术切除。当在呼吸道样本中培养出戈登分枝杆菌时，应仔细考虑引起肺部疾病的其他原因。应在数周或数月期间采集多份痰样本，以确定是否存在致病性更高的任何其他NTM。除了国际NTM指南中描述的戈登分枝杆菌肺病的临床和影像学标准(因为戈登菌几乎总是非致病性的)外，还应有两次以上痰培养阳性，并且在有戈登分枝杆菌培养记录的呼吸道标本中至少一次检出抗酸杆菌。
即使达到目前的诊断标准，也很少有必要进行治疗。在需要治疗的罕见情况下，可像对其他非结核分枝杆菌一样进行抗分枝杆菌药敏试验；虽然尚无标准治疗推荐，但大环内酯类、利福平和乙胺丁醇联合治疗在某些情况下取得了成功。
5.马尔摩分枝杆菌
马尔摩分枝杆菌于1977年在瑞典Malmö和Lund的4例患者中首次被描述，是北欧地区引起NTM-PD的最常见物种之一。使用不同实验室方法的多项研究描述了马尔摩分枝杆菌对利福平、利福布汀、克拉霉素和氯法齐明的敏感性，但对阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类的耐药性不同，并且对异烟肼耐药。马尔摩分枝杆菌最常引起肺部疾病，但也可引起颈部淋巴结炎、腱鞘炎、皮肤感染，以及在严重免疫功能低下的宿主中罕见的播散性疾病。大多数患者为男性，约一半有基础COPD或肺结核病史。当从呼吸道样本中分离出马尔摩分枝杆菌，通常具有临床意义，但存在一些地理差异，提示致病性可能因地区而异。
一项对荷兰30例马尔摩分枝杆菌肺病患者进行的回顾性综述发现，多种药物治疗方案有很大差异，但大多数患者在乙胺丁醇和利福平的基础上接受了大环内酯类药物治疗。平均治疗持续时间为12个月，比BTS试验中的持续时间短。21例(70%)患者有良好的临床应答(定义为症状改善和培养转阴)，5例(17%)患者治疗失败或复发，4例(13%)患者死亡。BTS的NTM指南回顾了两项随机对照试验和4个病例系列。对于非空洞性疾病，推荐使用大环内酯类、利福平和乙胺丁醇治疗。尽管没有证据支持使用阿米卡星，但对于空洞性疾病推荐加用静脉或吸入阿米卡星。基于这些研究，含大环内酯类药物的三药方案是治疗成功的最佳选择，但治疗结局仍不理想，并且治疗建议的证据基础较低。
马尔摩分枝杆菌肺病的治疗一般至少包括三种药物:阿奇霉素(250-500mg)每日1次或克拉霉素(500mg)每日2次，利福平(600mg)每日1次，乙胺丁醇(15 mg/kg)每日1次。其他药物可包括莫西沙星(400mg)每日1次或氯法齐明(100-200 mg)每日1次。基于阿米卡星对大多数NTM菌种(龟分枝杆菌除外)的效用、良好的体外药敏谱和专家意见，可考虑在空洞病等严重病例中加用阿米卡星。最佳治疗持续时间尚不清楚，但与其他NTM肺部病原体一致，专家组建议在标本培养转阴后至少持续12个月，以完成治疗方案。
6.猿分枝杆菌
猿分枝杆菌是一种罕见的人类病原体，可引起播散性或肺部疾病。只有4-21%的呼吸道猿分枝杆菌分离株患者符合ATS诊断标准。猿分枝杆菌由于其天然耐药性，被认为是最难治疗的非结核分枝杆菌。体外实验中，除大环内酯类、氯法齐明和磺胺甲恶唑外(未检测喹诺酮类和氨基糖苷类药物)，猿分枝杆菌菌株ATCC 25275对其余19种药物均耐药。此外，氯法齐明和阿米卡星在体外对猿猴支分离株具有协同作用。
系统文献回顾发现，有11篇病例报告和病例系列描述了197例猴肺分枝杆菌肺病患者，但没有基于临床试验数据的循证管理建议。最大规模的102例患者研究来自以色列;在平均24个月的随访期间，患者接受了至少12个月的克拉霉素、乙胺丁醇和利福平治疗，未报告治疗失败或复发。虽然据报道采用1997年的ATS标准选择患者，但102例患者中有38例(37%)无症状，胸片无明显改变。因此，不满足这些标准。专家小组的结论是，这项研究的数据不够可靠，不足以构成治疗建议的基础。
猿分枝杆菌肺病的治疗方案至少包括三种药物:阿奇霉素(250-500mg)每日1次或克拉霉素(500mg)每日2次，莫西沙星(400mg)每日1次，复方新诺明(甲氧苄啶800mg和磺胺甲恶唑160mg)每日2次，阿米卡星(15-20 mg/kg)每日1次静脉给药或阿米卡星(15-25mg/kg)每周3次(老年患者且长期使用患者剂量较低)，或氯法齐明(100-200mg)每日1次。
根据抗分枝杆菌药敏试验结果，公认的治疗方案可能是氯法齐明、阿米卡星和阿奇霉素联合治疗，或者阿奇霉素、莫西沙星和复方新诺明联合治疗，或者根据抗分枝杆菌药敏试验结果，阿奇霉素和莫西沙星联合另外一种或两种药物。氯法齐明和氨基糖苷类药物是最合适的选择。应将受累肺叶的手术切除作为一种辅助治疗方案进行评估。最佳治疗时间尚不清楚；专家考虑在痰培养转为阴性后至少治疗12个月，一旦临床、微生物学和放射学改善，可能会引入逐步减少的方法进行巩固治疗(例如停止静脉注射阿米卡星)。
7.苏尔加分枝杆菌
苏尔加分枝杆菌是引起肺部疾病的一种罕见原因，在人类呼吸道分离的非结核分枝杆菌中占不到1%;然而，在大多数病例中，分离出的苏尔加分枝杆菌似乎具有临床意义。分离株在体外通常对克拉霉素和利福平敏感。
系统文献综述确定了25份回顾性病例报告和病例系列共44例苏尔加分枝杆菌肺病患者，但没有基于临床试验数据的关于苏尔加菌肺病的循证管理建议。
苏尔加分枝杆菌肺病的治疗应包括至少三种体外敏感的药物。基于现有的低级别证据，建议联合使用利福平(600mg，每日1次)、阿奇霉素(250-500 mg，每日1次)或克拉霉素(500mg，每日2次)和乙胺丁醇(15mg/kg，每日1次)，用药12个月。如果对大环内酯类、利福霉素类或乙胺丁醇不耐受或耐药，可使用氯法齐明(100-200 mg)，每日1次。对口服药物不耐受或耐药的患者，静脉给药 (如阿米卡星)是推荐的替代方案。
目前尚无新一代氟喹诺酮类药物的体外药敏数据或临床经验。在这种情况下，如果不能使用大环内酯类、利福霉素和乙胺丁醇治疗，则建议将治疗延长至培养转阴后12个月。没有证据推荐手术作为苏尔加分枝杆菌肺病治疗的一部分。
表3：缓慢生长的NTM-PD的治疗方案
（治疗建议在表3中总结）
专家组基于最近的ATS、ERS、ESCMID和IDSA或BTS临床实践指南，对其中未涵盖的另外7种NTM引起的肺部疾病提供治疗建议。除了马尔摩分枝杆菌的建议是基于两项随机对照试验和三项回顾性队列研究之外，其他6种非结核分枝杆菌的共识建议仅基于病例报告和病例系列，因此被分级为极低级别证据。我们需要从患者登记系统和临床试验中获得更高级别的证据，以确定其他6种非结核分枝杆菌引起的肺部疾病患者的最佳治疗方案，以便将来为临床医师提供诊治患者的最佳治疗方案。
撰稿|胡静静
排版|胡静静
审核|吴鹭龄
参考文献：
Lange C, Böttger EC, Cambau E, Griffith DE, Guglielmetti L, van Ingen J, Knight SL, Marras TK, Olivier KN, Santin M, Stout JE, Tortoli E, Wagner D, Winthrop K, Daley CL; expert panel group for management recommendations in non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Consensus management recommendations for less common non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Lancet Infect Dis. 2022 Jul;22(7):e178-e190. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00586-7. Epub 2022 Jan 25. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2022 Mar;22(3):e73. PMID: 35090639.
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