文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2016,39(10): 802-805
作者：宋新宇 黄慧 徐作军
一、SAPH的流行病学和预测因素
SAPH的确切发病率尚不清楚，因测量技术手段和患者筛选标准的不同，文献报道的发病率有较大差异。对于未筛选的结节病患者，SAPH的发病率从5%～20%不等，其中高龄、肺纤维化、肺功能受损尤其弥散功能下降以及存在结节病所致的左心舒张功能不全都与SAPH的发病率增高有关[4,5]，需要肺移植的患者SAPH的发病率可高达73.8%[6]。
呼吸困难、肺纤维化、肺功能下降、6 min步行试验距离缩短或期间出现氧合下降都是SAPH的预测因素：(1)呼吸困难：结节病患者若出现持续和无法解释的呼吸困难需高度警惕SAPH的可能，因有研究发现这类患者约50%存在肺动脉高压[7,8]；(2)肺纤维化：大部分SAPH患者存在肺纤维化[4]，但需警惕部分SAPH患者没有明显的肺纤维化影像学证据[9] ；(3)肺功能下降：文献报道SAPH患者的FVC、DLCO和肺总量均下降[4,5,10]，但也有报道即使肺功能正常的患者也存在肺动脉高压的可能[11] ；(4)6 min步行试验：SAPH患者在6 min步行试验中可出现步行距离缩短和低氧血症[12]，有学者认为6 min步行试验可用来筛查SAPH和作为其预测指标[13]。
二、SAPH的发病机制
SAPH的病理生理机制复杂，其发病由多种因素共同参与：(1)肺纤维化导致肺血管床的破坏和低氧血症，研究结果表明大部分SAPH患者胸部影像学为Ⅳ期，伴肺功能受损[9]，慢性进展性的肺部受累可能是导致SAPH的最主要因素[14]，但临床上部分缺乏肺纤维化表现的患者其肺动脉高压可能更严重，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)更高，提示除了肺实质疾病外还有其他因素参与SAPH的发病[9]。(2)肺血管的外部受压：结节病纵隔淋巴结肿大[9,15]和纵隔纤维化[16]均可压迫大的肺动脉和静脉，使肺血管阻力增加，从而导致肺动脉高压，然而日本的研究结果显示胸部CT表现为纵隔淋巴结肿大和SAPH没有明显相关性[4]。(3)肉芽肿导致的血管病变：当结节病肉芽肿累及肺血管壁全程时肺小动脉和小静脉会出现闭塞样血管病变，从而导致类似于肺静脉闭塞性疾病(pumonary vascular obstructive disease，PVOD)的血流动力学变化，对22例SAPH患者的观察发现5例经肺活检证实存在PVOD，所有患者均有内膜纤维化所致的阻塞性静脉病变和慢性含铁血黄素沉积[9]；此外结节病肉芽肿可损害血管内皮，使得内皮功能紊乱导致一氧化氮和前列环素合成和释放减少，从而导致血管收缩和重塑，已有研究表明晚期SAPH患者对血管扩张剂iNO[17]和前列环素类药物[18]有良好的急性反应。(4)心肌功能失调：结节病肉芽肿或心肌纤维化可直接累及心肌导致左心收缩和舒张功能不全[5]，SAPH患者中30%肺动脉楔压(pulmonary arterial wedge pressure, PCWP)升高[8]；但也有报道结节病等待肺移植患者中PCWP和心排出量指数(index of cardiac output, CI)均不能预测SAPH，这提示心肌功能失调在SAPH的发病中作用较小[6]。(5)基因突变：近期文献报道SAPH患者存在肺动脉高压相关基因的突变[19]，但需要进一步研究结果证实。
三、SAPH的诊断
结节病为多系统受累疾病，具有多种临床表现，因此难以通过临床表现诊断SAPH。SAPH早期表现为呼吸困难、乏力及活动耐力下降，在结节病肺纤维化和结节病肌肉受累的患者中均存在类似表现，当结节病患者出现上述的预测因素时需考虑进一步筛查SAPH。通常SAPH的检查手段与其他肺动脉高压大致相同，包括：(1)心脏超声：心脏超声是筛查肺动脉高压的首选无创手段，但不足在于无法鉴别毛细血管前肺动脉高压和心脏结节病所致的毛细血管后肺动脉高压，文献报道存在左心功能不全的SAPH患者与无此症状者相比生存率明显下降[8]，对判定SAPH的远期生存率有意义。(2)脑钠肽：在心脏结节病患者中血浆NT-proBNP明显升高，可作为生物学标志物[20]，因此对于心脏结节病所致的肺动脉高压，脑钠肽具有协助诊断作用。(3)胸部CT和磁共振：胸部CT可通过测量主肺动脉和邻近升主动脉的直径辅助判定是否存在肺动脉高压，也可提供额外的结构性信息，包括结节病纵隔淋巴结肿大，或纵隔纤维化所致的肺血管中心性压迫或阻塞，或发现PVOD的线索[9]；心脏磁共振检查在诊断心脏结节病心肌病变上有一定作用[21]。(4)右心导管：右心导管检查目前仍是诊断肺动脉高压的金标准，因其不仅能检测是否存在肺动脉高压，还可鉴别毛细血管前肺动脉高压和心脏结节病左心功能不全所致的肺动脉高压。
四、SAPH的治疗及预后
SAPH的治疗包括结节病的常规治疗和肺动脉高压靶向治疗。常规治疗药物包括糖皮质激素和免疫抑制剂。有研究表明若SAPH患者的肺动脉高压主要由肉芽肿性血管炎所致，则其更可能从糖皮质激素治疗中获益，但若已出现肺纤维化则激素治疗将无效，而纵隔淋巴结肿大压迫肺血管导致的肺动脉高压则可能从免疫抑制剂的治疗中获益[9]，其机制可能是糖皮质激素和免疫抑制剂逆转了肉芽肿性血管炎或缩小了纵隔淋巴结从而减小了对肺血管的机械性压迫。
肺动脉高压靶向药物。目前对SAPH的治疗研究进展主要集中在肺血管靶向药物方面，但仍没有大规模的临床随机对照研究支持，对于有严重肺纤维化的SAPH患者靶向治疗可能导致肺内分流增加或肺通气/血流比失调，有PVOD样改变的SAPH患者靶向药物治疗可能会导致肺水肿的发生[22]，因此在治疗前需对患者进行谨慎评估。目前研究表明靶向药物可以改善SAPH患者的心功能分级，运动耐力和降低平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure, MPAP)[23,24,25]，下面将分别予以阐述：(1)前列环素类：最早被用于治疗SAPH的一类靶向药物，Fisher研究中7例SAPH患者经依前列醇短期治疗后PVR平均下降了45%，其中5例患者持续治疗29个月后心功能(NYHA分级)均改善了1～2级[18]。最近的回顾性研究结果表明，肺动脉高压严重的SAPH患者长期静脉和皮下注射前列环素类药物(依前列醇和曲前列尼尔)后血流动力学(包括CO、CI和PVR)、WHO功能分级和NT-proBNP均明显改善，且病死率不增加[26]。另一项前瞻性研究对SAPH患者完成了4个月吸入伊洛前列素的治疗，其中部分患者PVR、MPAP较治疗前下降，所有患者健康相关的生活质量(圣乔治呼吸问卷，SGRQ)明显改善[27]。(2)内皮素受体拮抗剂：此类药物中目前应用最广泛的是波生坦[10,23,24]，对35例SAPH患者的随机双盲对照研究表明，经过16周治疗后波生坦组的MPAP和PVR均明显下降，而安慰剂组则没有明显变化，但两组的6 min步行试验距离均没有明显改善[28]。安立生坦治疗24周的观察结果表明，SAPH患者在WHO功能分级和健康相关的生活质量上均有明显改善，但该试验中部分患者因外周性水肿和呼吸困难而脱落，致使样本量太小没有统计学意义[29]。(3)5型磷酸二酯酶抑制剂：一项对于需要肺移植的晚期SAPH患者的单中心回顾性研究表明西地那非可以改善血流动力学参数，包括使MPAP和PVR下降，CO和CI增加，然而6 min步行试验距离无明显变化[30]，但也有研究表明其在治疗轻度SAPH中效果更好[24]。(4)联合治疗：在肺动脉高压的靶向治疗中联合治疗多用于那些单药治疗失败的患者，这种方式也已经被用于治疗SAPH，但目前均是回顾性研究而且入选病例较少[10,23]，因此联合治疗的效果还不甚清楚。从上述研究中我们可以看出靶向治疗药物可以改善患者的血流动力学、生活质量和运动耐力，但对6 min步行试验距离并无明显改善，这可能与6 min步行试验距离的改善需要更长时间治疗观察有关， 2篇报道[23,24]治疗后6 min步行试验距离有改善的临床研究，其随访时间都超过了随访期限16～24周[27,28,29]。
SAPH的预后。多项研究表明SAPH的预后差且病死率较不合并肺动脉高压的结节病患者明显增加[8,9]，有研究报道SAPH患者的5年生存率仅为59%[9], 其中位生存期约4.2年[8]。目前认为SAPH患者生存率下降与以下因素相关：FVC和DLCO下降[10]，PVR升高[8,10]，CI降低[10]，肺动脉收缩压高于50 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)[8]，Ⅳ期结节病(胸片分期)[8]。
五、小结
虽然SAPH是结节病的常见并发症，但因结节病是多系统受累的疾病，很多SAPH的症状并不具有特异性且部分患者也缺乏明显肺部病变，从而导致SAPH的诊断率并不高，因此当结节病患者存在本文所述的SAPH预测因素时应当进一步予以筛查。越来越多的证据表明肺动脉高压靶向药物在治疗SAPH中是有效的，但目前多以单中心回顾性研究为主，因此未来仍需要更多设计严谨的大规模前瞻性临床对照研究来进一步证实。
参考文献（略）
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