文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2017,40(07): 530-532
作者：黄慧 李珊 宋新宇 邵池 徐作军
一、SSc-ILD的概况
对于初诊的SSc患者常规行胸部高分辨率CT(HRCT)筛查则SSc-ILD的发生率可达55%，若对于有肺功能异常的SSc患者进行HRCT检查，则SSc-ILD的发生率高达96%[1]。不过仅有1/4左右的SSc患者有明显的ILD相关的临床表现[2]。自血管紧张素转化酶抑制剂在SSc肾危象中的成功使用以来，肺部并发症尤其是ILD是SSc患者的主要死亡因素[3]，是造成1/3左右SSc患者死亡的原因。
二、SSc-ILD的诊断评估
1．SSc的2013年分类/诊断标准：
2013年11月由美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟制定了基于1980年由美国风湿病学会制定的SSc的分类标准，并逐渐在各国SSc临床诊疗，尤其是科研工作中推广应用[4]。相比之下，2013年的分类标准突出了'手指皮肤硬化并延伸至掌指关节近端'对于SSc诊断的重要性，该分类标准更利于早期、轻症、局限型SSc的诊断[5,6,7,8]；但2013年分类标准不是SSc的诊断标准。SSc患者根据受累组织、器官不同，分为不同的亚组或临床表型，并给予不同的治疗推荐[4]：(1)血管病组：包括雷诺现象、肺动脉高压及硬皮病肾危象；(2)纤维化病组：包括皮肤硬化和间质性肺疾病；(3)胃肠病组：常见胃食管反流病、胃窦血管扩张、食管狭窄和动力下降、假性梗阻等，小肠细菌过度生长；(4)其他表现：异常钙化、多关节炎或合并肌炎。
2．SSc-ILD的早期诊断及评价：
SSc-ILD的病情进展一般出现在疾病诊断后的前4年，尤其是前2年内；在对于病程>5年仍处于轻症的SSc-ILD患者，一般很少进展为严重的肺纤维化[9]。所以早期诊断及评价SSc-ILD很重要。肺功能检测常用于SSc-ILD的筛查及早期诊断中，2008年Goh等[10]提出把FVC占预计值是否>70%作为提示SSc-ILD预后、指导治疗方案的参考。但2015年，Suliman等[11]、Hoffmann-Vold等[12]则发现，若以胸HRCT表现为诊断SSc-ILD标准，则以肺功能中单项FVC<预计值80%为诊断SSc-ILD的标准的话，其假阴性率高达60%以上；若将FVC<预计值80%、DLCO<70%作为联合指标，则假阴性率可以降至40%，但假阳性率明显上升。故而对于患SSc-ILD的高危人群(如男性、抗核抗体尤其是抗拓扑异构酶抗体阳性、弥漫皮肤型SSc患者等)还是推荐以胸部HRCT为筛查项目。但鉴于胸HRCT的费用、辐射等因素，近年来学者提出可以尝试用低剂量CT、胸部超声等、血清学指标(如KL-6、表面活性蛋白D、CCL18、淀粉样物质A等)作为SSc-ILD的筛查项目[8,13,14,15,16]。Cappelli等[17]提出了对于SSc患者的随诊路径：对于确诊的SSc患者，尤其有上述并发ILD高风险因素的患者，常规进行ILD的筛查，根据是否合并ILD制定不同的随诊方案。
3．SSc-ILD治疗时机：
SSc-ILD患者有别于特发性肺纤维化等其他间质性肺疾病的特点是，不少SSc-ILD患者可以在很长一段时间内病情稳定不进展，没有明显的临床表现、肺功能指标也在大致正常范围内；对这类患者，专家建议可以'随诊观察'，暂不予以积极的激素、免疫抑制剂等的治疗[1,10,17,18]。多个研究发现，年龄(>60岁)、血清IL-6水平明显升高(>7.67 pg/ml)、肺功能差(FVC<70%预计值、DLCO<55%预计值)、胸部CT的纤维化范围大(>20%)等指标提示SSc-ILD患者预后差[1,17,18]。病理表型为UIP或NSIP型，则对SSc-ILD的预后影响不明确[19]。并且SSc-ILD的病情进展一般在诊断后的前4年内，一般很少在病程>5年后出现明显进展。故而，一旦诊断了SSc-ILD，建议进行疾病进展程度及病情严重程度的评价[1,20]：(1)若患者有明确的ILD相关的临床表现，如咳嗽、呼吸困难(注意与SSc其他疾病鉴别，尤其是是否有肺高压)；(2)无明确的ILD临床表现，但患者的胸部HRCT提示肺内病变明显(>20%)；(3)随诊中出现肺功能进行性下降(FVC占预计值下降>10%，或DLCO占预计值下降>15%)，建议予以积极的治疗。对于未达到需要治疗标准的SSc-ILD患者，尤其是初诊5年内的患者，建议积极随诊观察，定期评价病情：随访建议≥3个月/次，包括临床表现、肺功能检查；若有进展，则需要及时复查胸部HRCT并及时开始治疗。
三、SSc-ILD的治疗进展
SSc的5年生存率为84.1%，10年生存率为74.9%；而SSc-ILD的5年生存率与未合并ILD的SSc之间相差不大，但SSc-ILD的10年生存率则仅在29%～69%[17]。故而，需要积极处理SSc-ILD以改善这类患者的预后。虽然，目前没有关于SSc-ILD的治疗指南，但低剂量糖皮质激素(激素)联合免疫抑制剂是SSc-ILD的主要治疗方案；对于重症患者，还可以尝试自体干细胞移植；对于终末期患者，则建议肺移植；对于新型的抗纤维化制剂在SSc-ILD中的应用，还刚处于临床试验阶段[1,8,17,18,20,21,22]。
1．激素：
激素是系统性硬化症的主要治疗药物，但鉴于大剂量激素治疗与硬皮病肾危象很相关[23]，在SSc-ILD治疗中，要尽量避免长时间使用大剂量激素。一般推荐泼尼松(20～30)mg/d作为起始治疗量用于活动期需要治疗的SSc-ILD患者[21]；结合前期的临床研究结果，对于出现呼吸衰竭的急性加重或重症患者，可以考虑短期使用大剂量激素(泼尼松1 mg·kg－1·d－1)[24]。但也有文献报道，泼尼松>15 mg·d－1容易引起肾危象，在治疗过程中需要注意检测患者的血压、肾功能等指标[23]。
2．免疫抑制剂：
基于多个高质量的临床试验结果，环磷酰胺是SSc-ILD治疗中重要的免疫抑制剂；一般建议从小剂量开始，注意监测其不良反应(如骨髓移植和膀胱炎等)；常规用量是环磷酰胺口服1～2 mg·kg－1·d－1，连续服用12个月[22,25,26]。关于1年环磷酰胺治疗后的后续治疗方案上，专家推荐可以尝试硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(或霉芬酸酯)序贯治疗12个月[17]；但一般不建议把硫唑嘌呤作为SSc-ILD的一线治疗药物。从最近的临床研究结果看，对于不能耐受环磷酰胺的SSc-ILD患者，可以选用吗替麦考酚酯作为一线用药：从Tashkin等[26]的研究看，激素联合口服吗替麦考酚酯2年与激素联合环磷酰胺1年治疗SSc-ILD的疗效相当。
此外，一些病例报道认为，利妥昔单抗可以作为环磷酰胺的替代剂用于SSc-ILD(不能耐受环磷酰胺的不良反应或对环磷酰胺无明显疗效时)[1,17]；也有关于抗IL-6制剂、内皮素拮抗剂等生物制剂用于SSc-ILD的报道，但还有待进一步的临床试验来证实。
3．抗纤维化制剂：
吡菲尼酮和尼达尼布是目前国内外专家推荐的用于特发性肺纤维化治疗的新型抗纤维化制剂[27,28]，也有散在的病例报道提示吡菲尼酮可能对于SSc-ILD患者有效[1,24]。吡菲尼酮的主要不良反应是皮疹、胃肠道反应，而SSc患者常常有皮肤病变、食管功能障碍和(或)扩张等问题；但从关于吡菲尼酮治疗SSc-ILD的Ⅱ期临床试验的结果看，大部分SSc-ILD能够耐受吡菲尼酮[29]。关于吡菲尼酮、尼达尼布治疗SSc-ILD的Ⅲ期临床试验正在进行中[1]。
4．其他治疗：
静脉丙种球蛋白输注、自体外周造血干细胞移植等治疗可以使一些重症的SSc患者获益，包括部分SSc-ILD患者[1,17,21]；但这些方法还不是很成熟，还有待进一步的临床研究来证实其疗效，以及明确适用人群、治疗时机等。对于终末期SSc-ILD患者，有条件者推荐肺移植。
近3年来关于SSc-ILD诊断方面的进展主要体现在SSc新分类的逐渐推广应用、建议使用胸部影像学(替代肺功能检查)初筛SSc-ILD患者。对于SSc-ILD的治疗上，建议根据临床症状、胸部CT和肺功能指标等对新近诊断的SSc-ILD患者进行病情程度的分级，并以此决定SSc-ILD患者的治疗时机：对于无明显临床症状、胸CT提示病情轻症者，予以门诊随诊观察(每3～6个月评价1次)；对于需要治疗者，建议中-低剂量的激素联合免疫抑制剂，其中，环磷酰胺是一线制剂，不能耐受者可用吗替麦考酚酯或利妥昔单抗替代；硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯是常用的环磷酰胺1年治疗后的后续制剂。对于终末期患者，可以考虑肺移植。新型抗纤维化药物、自体造血干细胞移植等还处于临床试验阶段。
参考文献（略）
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