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作者丨李贺
来源丨医学界呼吸频道
降钙素原检测在临床中的应用非常普遍，尤其是对于感染的患者，基本上是必开的一项检查。
不知各位同仁有无同感，很多社区获得性肺炎的患者降钙素原的阳性率并不是很高，患者明明有很明确的感染证据，肺部影像学也有大片状渗出性病灶，但是降钙素原水平就是不高，很奇怪有木有？究竟为何会这样？
医学人就喜欢这样刨根问底，遇到问题一定要探个究竟。关于这个问题，读完本文你心里将有一个答案。
01
什么是降钙素原
知其然，要知其所以然。在对其深度探究之前，一定要首先对它的原理进行了解。
降钙素原（PCT）是降钙素的前肽，一种无激素活性的糖蛋白，由116个氨基酸组成。生理情况下，甲状腺C细胞可产生极少量的PCT，健康人血清中PCT水平通常测不到。
但在细菌感染时，除甲状腺外，肝脏的巨噬细胞和单核细胞，肺、肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞都能合成分泌PCT，此时血清PCT水平会明显升高，且随感染进展或控制而持续在高水平或逐渐下降。
生成PCT和降钙素的过程开始于转录141个氨基酸组成的多肽-前降钙素原，它由一个信号序列、PCT的N端、降钙素序列、PCT的C端组成。
当信号序列介导前降钙素原被内质网摄取后，信号序列被降解，剩余的蛋白质即为PCT。若蛋白质溶解，降钙素即从PCT中分离；但在内毒素或某些细胞因子的干预下，这一蛋白质溶解过程可被抑制，此时PCT及其片段被释放进入循环。
健康人的血浆PCT质量浓度低于0.05 ng/ml。老年人、慢性疾病患者、以及不足10％的健康人血浆PCT质量浓度高于0.05 ng/ml，最高可达0.1 ng/ml，但一般不超过0.3 ng/ml。
02
降钙素原可以区分细菌或病毒感染
可以确定的是，对于细菌、病毒临床上难以区分时，PCT的高低可以发挥一定的鉴别诊断作用。
降钙素原合成途径在不同的炎症状态中有所不同。在没有全身性炎症的情况下，降钙素原合成仅限于甲状腺神经内分泌细胞，并且蛋白质在被切割成成熟形式降钙素之前不会释放到血液中。当全身性炎症由细菌感染引起时，在几乎所有组织中诱导降钙素原合成并释放到血液中。
已知的合成触发因素包括细菌毒素，如内毒素，细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）-α，白细胞介素-1-β和白细胞介素-6。相反，在大多数病毒感染中不会诱导降钙素原合成，PCT不增高或仅轻度增高，一般不会超过1～2 ng／ml。缺乏诱导可能是由于病毒感染中释放的细胞因子抑制TNF-α的产生，如干扰素-γ。
PCT鉴别病毒性疾病的敏感度和特异性均高于传统标记物(如C反应蛋白、白细胞，红细胞沉降率等)。
近期的一项研究比较了多种生物标记物对于细菌感染和病毒感染的鉴别能力，包括PCT、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ、sCD14等，结果发现PCT对于细菌感染的敏感度和特异度最佳，诊断细菌感染的ROC曲线下面积达0.952，此研究中细菌感染的PCT中位数为1.84 ng／ml，而病毒感染的PCT中位数为0.05 ng／ml。
建议对患者检测PCT来协助判断病原体是细菌或病毒感染，从而使初始的经验性抗感染治疗具有一定的针对性。
03
所有的细菌感染降钙素原都升高吗
非也。
并非所有细菌感染都会导致降钙素原上升或上升到相同程度，这一点也可以解释为什么许多的社区获得性肺炎患者PCT均不升高。
空口无凭，循证医学的时代，一切论点都要拿数据来支撑。打开文献检索数据库，以“降钙素原、细菌”为检索词，可以检索出数篇相关文献支持。
Liu HH等人研究了不同细菌降钙素原的水平差异，共有147名菌血症患者参与，其中包括56例革兰氏阳性菌血症和91例革兰氏阴性菌血症，来评估PCT升高水平的差异。在该研究中，在72小时内脓毒症发作时的血清PCT水平在革兰氏阴性菌组中显着高于在革兰氏阳性菌组中的血清PCT水平。
Charles PE等人进行的另外一项研究为回顾性研究，回顾了2年期间接受过革兰氏阳性（GP）或革兰氏阴性（GN）细菌引起的菌血症的患者的医疗记录，以及感染开始时的PCT的水平。包括GN菌血症（n = 52）或GP菌血症（n = 45）。
结果发现GN菌血症患者的降钙素原水平明显高于GP菌血症患者，而两组的SOFA评分值相似。此外，在研究人群中，发现高PCT值与GN菌血症独立相关。甚至有相似的研究直接表明PCT可以代表用于区分革兰氏阳性和革兰氏阴性血流感染的有用工具，其具有显著更高的PCT水平，表明革兰氏阴性菌血症。
也许你会说这都是小样本研究，结论并没有那么的有说服力，那再来看一个Meta分析的研究结果，一项Meta分析比较了肺炎患者革兰氏阳性、革兰氏阴性菌以及真菌感染中PCT水平的差异，共涉及876名肺部感染患者，结果同样提示革兰氏阴性细菌感染患者的PCT水平均高于革兰氏阳性细菌感染和真菌感染者，但革兰氏阳性菌和真菌感染患者之间的比较并无差异。
革兰氏阴性感染可能比革兰氏阳性感染更多地增加肿瘤坏死因子α的产生，并且在白细胞介素（IL）-1，IL-6，IL-10和IL-8的血浆水平中也发现了差异，会引起更大的炎症反应，这可能有助于解释为何革兰氏阴性菌血症中有较高的PCT水平。
我们再来回顾一下肺炎患者常见的病原体，肺炎患者常见的细菌包括：革兰氏阳性球菌中的葡萄球菌和链球菌，包括金黄色葡萄球菌，凝血酶阳性的溶血性葡萄球菌，肠球菌和肺炎链球菌，革兰氏阴性菌中的大肠埃希氏菌，肺炎克雷伯菌和非发酵性革兰氏阴性杆菌，包括鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，以及沙门氏菌等。
如果患者是由革兰氏阳性球菌感染所致的肺炎，可想而知，就会出现PCT水平升高不明显或不升高的情况。
04
降钙素原水平与重症感染线性相关
PCT在SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克患者的质量浓度依次增高，并且具有统计学差异，与病情的严重程度呈正相关。
PCT质量浓度从0.5 ng／ml上升超过2 ng／ml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率将明显增加。
PCT水平超过2 ng／ml甚至大于10 ng／ml时，脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的可能性非常大(超过90％)。高水平的PCT表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高，应立即开始抗生素及其他针对性治疗。
因为PCT与脓毒症的病情严重程度相关，所以动态监测PCT水平的变化趋势可以判断病情进展情况。PCT持续升高提示感染加重或治疗失败，PCT降低可以视为感染好转和治疗成功。治疗后PCT水平迅速下降通常提示预后良好，而PCT维持原水平或升高则提示预后不良。
患者PCT升高不明显，也可能是感染或菌血症病情不够严重。
血清降钙素原水平在炎症刺激的2至4小时内升高，通常在24至48小时内达到峰值。峰值水平与感染严重程度相关，脓毒性休克和败血症患者的水平高于无并发症的肺炎或其他局部感染。
随着炎症的消退，降钙素原水平以可预测的速率快速下降。达到峰值后，每1至1.5天下降约50％。当炎症刺激持续时，降钙素原的产生继续并达到平稳水平。我们都知道肺炎的影像学的吸收要明显滞后，如果患者在炎症缓解期查的降钙素原，当然也可以出现不升高的情况。
05
推荐使用降钙素原来指导抗生素应用
几个大型的临床试验都显示了PCT结合临床信息能够进一步明确抗生素治疗的必要性和优化抗生素疗程。通过每日监测PCT作为使用抗生素的指征可使抗生素治疗的疗程缩短，从而减少了不必要的抗生素使用，使耐药率和不良反应发生率降低。
2017年2月美国FDA也批准了降钙素原化验结果可以用来协助指导急诊室或医院怀疑下呼吸道感染者启用和停止抗生素使用。同样我国制定的降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识中同样做出了相似推荐，PCT可以作为开始抗生素治疗的指征、作为抗生素疗效判断的标准以及根据PCT水平确定抗生素疗程。
当然也有唱反调的，2018年7月来自美国的D.T. Huang等在NEJM上公布了他们的ProACT试验结果，目的在于评价降钙素原指导怀疑下呼吸道感染患者的抗生素使用是否能够降低抗生素的暴露率。
最终作者认为给急诊室和住院处的临床医生提供降钙素原结果并为他们解释降钙素原结果的意义并未降低怀疑下呼吸道感染患者使用抗生素的天数。但是通篇来看，这个结果也并未完全否定降钙素原作为指导抗生素治疗的作用，导致这个结果的原因可能也与美国医生不会随意的给患者处方抗生素有一定关系。
当然不可否认的是，PCT对指导我们临床上抗生素的应用的确能起到一定的指导作用。
但是，也不能片面的根据这一结果就对抗感染治疗进行调整或停药，还需综合临床症状及影像学及其他炎症指标情况综合来看。
参考文献：
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