2018 CDC建议：每周一次异烟肼-利福喷丁疗法治疗潜伏结核分枝杆菌感染

编译 南京市第二医院结核科 姚羽 张向荣

文献来源：

在美国，治疗潜伏结核分枝杆菌感染（LTBI）是控制以及消灭结核病（TB）的关键。在2011年，美国疾病预防与控制中心（CDC）就推荐一种直接观察下的短程化疗法（3HP）治疗潜伏结核分枝杆菌感染，即每周一次联合使用异烟肼、利福喷丁，疗程为12周，但该疗法不适用于年龄<12岁的儿童以及HIV感染患者。CDC发现，了解上述两种人群中该疗法是否可用以及疗程中的自我管理是更新指南的关键。2017年，一个CDC工作小组对3HP疗法进行了系统回顾及荟萃分析，荟萃分析共纳入了共包含了15个各自的结果的19篇文献，最终得出结论：3HP疗法与其他推荐的治疗LTBI的疗法一样安全有效，且完成率显著高于其他疗法。2017年7月，该小组将结果呈给结核病专家组，同年12月，CDC向美国消除结核病顾问委员会（ACET）提示申请，将该疗法并入最终的推荐中。同2011年，CDC继续推荐在成人中使用3HP疗法治疗LTBI，但更新推荐在以下人群中可使用3HP疗法：1）年龄在2~17岁的儿童；2）潜伏结核分枝杆菌感染的HIV感染患者，包括获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者以及正在服用抗逆转录病毒的药物但该药物和利福喷丁无明显相互作用的患者；3)大于2岁的患者采用直接观察下服药或自我管理治疗。

系统回顾

    CDC工作小组包含了流行病学家、健康学家、来自CDC结核消除计划的内科医师以及一名CDC资料统计专员。他们被召集在一起采用更新的社区预防服务指南的方法进行系统回顾。资料统计专员采用系统检索法检索自2006年1月至2017年6月发表并被编录于MEDLINE（美国联机医学文献分析和检索系统）、Embase（荷兰医学文献数据库）、CINAHL（护理及专职医疗文学）、Cochrane Library（考克兰图书馆）、Scopus（斯高帕斯）、Clinicaltrials.gov databases（临床试验数据库）的使用3HP疗法治疗LTBI的干预研究。为了防止错过符合条件的研究，上述这些文章的参考文献被阅读并纳入，同时还咨询了CDC的结核专家组。此次系统回顾对英文文献的纳入标准是：1）试验设计采用随机对照研究、类实验研究、观察队列研究或设有平行対照组的其他研究方法；2）研究人群包括但不限于>12岁的人、2~11的儿童或者有HIV感染的患者；3）结果包括了使用3HP疗法成功预防结核、治疗完成、不良事件、由于不良事件造成治疗终止或死亡。由两位评审员分别筛检这些文章并找出了需要整合的文章原文。两位评审员使用一种标准的抽象数据形式获得干预特诊、结果、人口统计资料、收益、危害、注意事项以及证据强度的数据。每篇文章还根据社区预防服务指南评估了对内部及外部有效性的威胁。当两名评审员结果不一致时，由CDC工作小组经讨论后统一决定。

CDC工作小组共评阅了292篇由资料管理员搜集的文献。其中有30篇搜集了原文并进行了筛检。工作小组没有找到符合纳入标准的纳入了<2岁儿童的研究。最终，共包含了15个各自的结果的19篇文献纳入了meta分析。根据meta分析的结果发现，3HP疗法与其他推荐的治疗LTBI的疗法一样安全有效，且完成率显著高于其他疗法。完整的系统回顾及meta分析结果以经发表。总的来说，meta分析纳入的大部分文章都有非常严谨的实验设计并较好的执行。与适当的分析方法产生不良报告有关的的偏移以及选择偏移是证据体分析中最常见的限制。

最近发表的随机对照试验在meta分析和药物相互作用研究中占很大比重，总结如下：

在儿童中使用3HP疗法的研究

一个大型的纳入了2~17岁儿童的临床随机试验，运用全程督导治疗的方法观察3HP疗法的疗效，最终发现3HP疗法与9H疗法（每天口服异烟肼共9月）在预防结核疗效相同且可耐受。该研究还得出3HP疗法不仅安全，完成率还较9H疗法高。利福喷丁用于<2岁儿童的安全性以及药物代谢动力学的数据尚未获得。

在HIV感染患者包括AIDS患者使用3HP疗法的研究

2011年，CDC推荐运用3HP疗法治疗HIV感染者或AIDS患者的潜伏结核分枝杆菌感染，治疗对象为健康者或者没有服用抗逆转录病毒药物的人。自那时起，后续的研究数据不仅证明了在没有接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染患者中使用3HP的有效性，而且证明了一周一次使用利福喷丁与依法韦伦（非核苷逆转录酶抑制剂）或雷特格韦（抗HIV药物）没有明显的临床相互作用。

3HP自我管理治疗的研究

    一个随机的临床试验研究证明了在≥18岁的人群中，3HP疗法在自我管理下服药其安全性以及完成率不亚于全程督导治疗。目前还没有对<18岁人群使用3HP自我管理治疗的临床随机对照试验研究。

专家讨论

     在2017年7月，CDC会见并咨询了9位非CDC工作人员，他们分别是结核与潜伏结核分枝杆菌感染诊断、治疗、预防、监管、流行病学、临床研究、肺病、儿科、HIV/AIDS、公共卫生、病人辩护的专家们。CDC将系统回顾的结果以及拟提出的推荐向专家们展示，希望专家们提出：1）对系统回顾研究的个人看法；2）3HP疗法在不同环境以及不同人群的治疗经验；3）个人对更新内容的看法。处方3HP项目的主题专家描述该疗法的优点，包括了更容易被接受且治疗完成率更高。一些专家报告已经有若干卫生部门在2岁以上人群中使用3HP疗法并获得更高的完成率。部分专家还指出2011年对3HP在全程督导下治疗的推荐限制了该疗法的使用。在2017年12月，CDC向ACET和公众征求意见，将其纳入最终推荐。

考虑到儿童用药，2011年的推荐限制了<12岁儿童对3HP疗法的应用。关于儿童3HP疗法的安全性及有效性的新的研究数据支持在≥2岁儿童中运用3HP疗法治疗潜伏结核分枝感染。

有关HIV感染患使用抗结核分枝杆菌的药物，包括利福霉素（如利福平、利福布丁以及利福喷丁）与抗逆转录病毒药物之间相互作用的信息可在美国卫生及公众服务部指引中获得。这些经常更新的指南中包括了HIV感染患者合并潜伏结核分枝杆菌感染的管理以及药物相互作用信息的表格。同时接受抗逆转录病毒治疗以及潜伏结核分枝杆菌感染治疗时需在有经验的临床医师的指导下进行。

2011年，CDC推荐全程督导下使用3HP疗法，全程督导下治疗完成率是最高的。但是，其负担以及花费较自我管理治疗高。在专家咨询以及ACET复审系统评价期间，一些专家强烈推荐自我管理治疗，在≥2岁人群中运用自我管理与临床监督结合的方法。基于专家意见，ACET正式推荐对于儿童采用父母监督以代替自我管理。部分专家始终坚持对2~5岁儿童全程督导治疗潜伏结核分枝杆菌感染，因为在这些人群中，由潜伏结核分枝杆菌感染进展为严重结核病的概率较大一些的儿童以及成人高。卫生保健提供者需联合起来根据资源、患者年龄、病史、社会环境以及发展为严重结核病的概率制定SAT个体化运用的决策。专家们强调对临床医师以及患者接受3HP疗法的教育。

推荐

基于系统回顾获得的有效性、安全性以及治疗完成率的数据、后续的TB专家的意见以及ACET和公共的的努力，CDC继续推荐在成人中使用3HP疗法治疗LTBI，但更新推荐在以下人群中可使用3HP疗法：1）年龄在2~17岁的儿童；2）潜伏结核分枝杆菌感染的HIV感染患者，包括获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者以及正在服用抗逆转录病毒的药物但该药物和利福喷丁无明显相互作用的患者；3)大于2岁的患者采用直接观察下服药或自我管理治疗。

医疗服务人员应该根据当地经验、患者特征以及倾向、以及其他需考虑的条件，包括进展为严重结核的概率等选择服药模式（全程督导或自我管理）。同时接受抗逆转录病毒治疗以及潜伏结核分枝杆菌感染治疗时需在有此经验的临床医师的指导下进行（见文本框1）。

文本框1：运用3HP疗法（每周一次异烟肼-利福喷丁，共12周）治疗潜伏结核分枝杆菌感染的更新推荐

CDC推荐在成人中运用3HP短程联合疗法（每周一次异烟肼-利福喷丁，共12周）治疗成人潜伏结核分枝杆菌感染（LTBI）。考虑到患者年龄、有无HIV感染以及治疗管理模式，CDC现推荐如下：

 2~17岁人群潜伏结核分枝杆菌感染可使用3HP疗法；

 HIV感染患者，包括AIDS患者以及正在口服抗逆转录病毒药物但该药物与利福喷丁无显著相互作用的患者，合并潜伏结核分枝杆菌感染可使用3HP疗法；

 ≥2岁人群使用3HP疗法可选择全程督导或自我监管，医务工作人员应应根据当地经验、患者特征以及倾向、以及其他需考虑的条件包括进展为严重结核的概率等个体化选择服药模式（全程督导或自我管理）。

患者监督管理以及不良反应。特定的患者在接受3HP治疗前需进行肝酶的检查以及其他血检（见文本框2）。所有接受3HP治疗的患者中约4%有流感样反应或其他系统的药物反应，包括发热、头痛、头晕、恶性、肌肉或骨痛、皮疹、瘙痒、红眼或其他症状。约5%患者因不良事件终止治疗，包括全身性的药物反应，典型的药物不良反应发生在第3~4次服用药物后约4小时后出现。罕见低血压与晕厥（每1000名接受治疗的患者中约2例）。如果出现全身反应的前兆症状，一旦明确应立即停用3HP治疗。停止治疗24小时内症状可小时。罕见出现中性粒细胞减少以及肝酶升高。CDC推荐医务服务人员应教育并鼓励患者反映药物不良反应。运用不良反应症状列表的患者可及时识别并汇报不良反应。 

    利福喷丁是一种利福霉素化合物，如利福平，可影响许多其他药物的代谢。CDC推荐接受3HP治疗的患者同时服用其他会产生相互作用的药物（如美沙酮或华法林）需要对患者进行监测。利福喷丁可减低激素类避孕药物的效果，因此，应用激素类避孕药避孕的女性患者应增加激素剂量或转变为屏障避孕法（运用以避孕套为代表的外用避孕工具）。女性患者在治疗期间如果决定怀孕需提醒医务工作人员。

由于改变剂量将影响治疗疗效以及安全，因此需鼓励自我监督服药的3HP治疗患者记录服药时间、次数以及是否有偏差。接受3HP治疗的患者需每月一次（当面或电话）评估是否坚持服药以及是否有药物不良反应。

需要更多的研究去探讨<2岁儿童使用3HP疗法的药物代谢动力学、安全性以及可耐受性；探讨 <18岁人群自我监督服药的依从性和安全性以及探讨孕期接受3HP疗法的安全性。

文本框2：医务工作人员在患者接受3HP治疗期间的工作建议

  所有患者在治疗潜伏结核分枝杆菌感染前以及治疗期间需评估有无活动性肺结核。

  提醒患者或其父母或法定监护人药物不良反应并指导他们在首次出现可能药物不良反应时寻求医疗帮助，尤其是药物过敏、皮疹、低血压或血小板减少。

  每月评估患者的依从性以及有无药物不良反应，每一次复诊时需反复强调药物不良反应。

  对于下列特殊情况者，应在治疗前测定基础肝功能（至少天冬氨酸转氨酶AST）：HIV感染患者、有肝脏疾病患者、产后患者（分娩后3月内）、酗酒者、静脉吸毒患者或者服用其他已知将会产生相互作用药物的患者。

  当基础肝功能不正常或有其他潜在肝损因素存在时，需在后续的治疗中定期抽血检测肝功能。在3HP治疗期间，当AST≥正常值上线的5倍而无明显症状或≥正常值上线的3倍合并有临床症状时需终止治疗。

  一旦出现严重的不良反应需终止治疗并予以相应的对症支持治疗。出现轻到中度的不良反应，医务工作人员可考虑选择保守治疗并在严密观察下继续3HP治疗。

任何在潜伏结核分枝杆菌感染治疗期间出现的导致住院或者死亡的不良反应需及时上报当地或国家卫生部门以便纳入国家监管的LTBI治疗严重不良反应资料数据（邮箱：ltbidrugevents@ cdc.gov）。

严重的药物副作用、药物质量问题以及治疗失败案例需向食品和药物监督管理局上报：(https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/HowToReport/default.htm） 或致电1-800-FDA-1088。 

其他的关于3HP治疗的资料可在：

https://www.cdc.gov/tb/publications/ltbi/ltbiresources.htm.网站上获得。如有问题可直接向CDC消除肺结核部门联系，邮箱（[e-mail]）或致电800-CDC-INFO(800-232-4636)。

利益冲突：无

 

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