肺结核（pulmonary tuberculosis）是由结核分支杆菌通过呼吸道感染而引起的肺部急、慢性传染病。2012年中国疾病控制中心公告显示，肺结核发病率和死亡率居于国内各类传染病的第二位，且具有高感染率、高耐药率、低递减率、中青年患病多及地区患病差异大等特点，育龄妇女也常被累及，早期诊断和规范治疗是改善孕产妇妊娠结局的关键。
目前，妊娠对肺结核的影响尚无一致的意见，有学者认为轻型或经早期规范治疗的患者，妊娠对肺结核影响轻微，而对其他类型或无规范治疗的患者，妊娠可诱发静止性肺结核复发或病情加重，甚至全身播散[1-3]。
未累及生殖器官的肺结核,一般不影响育龄妇女受孕，出现低氧血症、全身衰竭或营养不良的严重肺结核患者可导致受孕能力下降。患有活动性肺结核的孕妇，结核杆菌可通过感染胎盘，引起绒毛膜羊膜炎，影响胚胎、胎儿发育，诱发流产、早产、宫内感染、胎儿生长受限、死胎及新生儿死亡的几率增加[4]。
妊娠合并肺结核的诊断主要依据病史、临床表现、胸部影像学检查以及痰液结核菌检查等确诊。按2012年卫生部肺结核门诊诊疗规范、国内外妊娠期肺结核的临床研究及诊疗经验[5-8]，妊娠期肺结核的诊断流程建议见图1。
图1 妊娠期肺结核的筛查和诊断流程
肺结核的筛查
具有下列情况之一者应作为肺结核可疑患者进行排查。（1）低热、乏力、盗汗等结核中毒症状，无其它原因可解释。（2）伴咳嗽、咳痰2周以上，或伴咯血等呼吸道症状者。（3）既往有不孕病史的患者在妊娠各期出现难以解释的发热，伴或不伴呼吸道症状。排查的方法可选择：痰抗酸杆菌涂片镜检3次；痰分枝杆菌培养及菌种鉴定；纯化蛋白衍生物（purified protein derivatives, PPD)试验强阳性者，可行保护下胸部X线平片、肺部CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等3种影像学检查中的任意一种。
临床表现
妊娠期肺结核的临床表现差异较大，依据结核活动程度和播散范围，可表现为无症状、有轻微症状和严重全身症状。根据肺结核与妊娠的关系分为肺结核合并妊娠和妊娠合并肺结核，包括妊娠期感染和诱发的静止期肺结核扩散或活动。肺结核合并妊娠多以咳嗽、低热等肺结核的临床表现为主，查体时肺部可闻及中小水泡音、胸膜摩擦音等，可伴有母体孕期体重增加过缓、胎儿生长受限及早产等产科表现。妊娠合并肺结核多以急性发病，中、高热伴不同程度的中毒症状，查体时肺部可闻及双肺呼吸音增粗，偶可闻及细湿啰音，普通抗生素治疗效果不佳，可有或无产科表现。
辅助检查
妊娠合并肺结核的辅助检查与非孕期结核病相似，包括病原学检查、胸部影像学检查和血液生化及免疫学检查等。
1. 病原学检查：包括痰液或肺泡灌洗液的涂片或培养、结核抗原和抗体检测等。无创、可重复的病原学检查是妊娠合并肺结核诊断的首选检查方法，但敏感度均不理想。近年来建立的薄层琼脂培养法、薄片液基涂片和结核菌聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)联合探针检查等方法可有助于提高检查的敏感度[9-10]。
2. 胸部影像学检查：包括胸部X线检查、CT检查及MRI检查等，妊娠期考虑放射线检查对胚胎的影响，只有在高度怀疑肺结核，胸部影像学检查作为肺结核治疗前的重要临床指标时，经患者知情同意后行使该检查，其中胸部MRI或CT检查适应于早期发现胸内隐匿部位，且CT检查的诊断价值优于胸部X线检查[11]，而在妊娠早期MRI替代CT检查可避免放射线照射对胚胎发育的影响。
3.血液生化及免疫学检查：包括血常规、血沉及结核菌素皮肤试验等。目前国内多采用结核菌素标准的PPD实验进行结核菌素皮肤试验。特殊患者PPD试验阳性判断标准参考文献[12]：直径≥5 mm, 特殊人群如人类免疫缺陷病毒感染者、近期肺结核接触者、接受泼尼松剂量≥15 mg/d（且服药时间≥1个月）、胸部X线符合早期肺结核表现者等；直径≥10 mm, 特殊人群如近期有在肺结核流行区生活史的患者、有增加肺结核感染的致病条件的患者（如糖尿病）、PPD由阴转阳的患者、医疗暴露的医务工作者等；直径≥15 mm的所有其他患者。
(四) 肺结核的诊断及分类
根据筛查结果，可将肺结核分为疑似病例、临床诊断病例及确诊病例。
1. 疑似病例：（1）有肺结核可疑症状的孕产妇，同时伴有与痰涂片阳性肺结核患者密切接触史或PPD试验强阳性。（2）仅胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变。凡符合上述条件之一者为疑似病例。
2. 临床诊断病例：具有痰涂片3次阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变必备条件，再符合下列选择条件之一者即为临床诊断病例。（1）有咳嗽、咳痰、咯血等肺结核可疑症状。（2）PPD试验强阳性。（3）抗结核抗体阳性。（4）肺外组织病理检查证实为结核病变。（5）经诊断性治疗或随访观察可排除其他肺部疾病者。
3．确诊病例：（1）痰涂片阳性肺结核：符合下列3项之一者为痰涂片阳性肺结核病例：① 2份痰涂片抗酸杆菌阳性；② 1份涂片抗酸杆菌阳性，加肺部影像学检查符合活动性肺结核表现；③ 1份痰涂片抗酸杆菌阳性，加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。（2）仅培养阳性肺结核：①痰涂片阴性；②肺部影像学检查符合活动性肺结核表现，加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。同时符合上述2项者为仅培养阳性肺结核。（3）肺部病变标本病理学诊断为结核病变者。
妊娠合并肺结核诊断困难者，可进一步行支气管镜检查、痰结核分枝杆菌定量及肺组织活检等协助诊断。此外，妊娠本身是一种特殊状态，肺结核可在症状、体征和胸部X线表现及临床经过等呈“不典型”变化，尤其是合并免疫损害、糖尿病等基础疾病或诱发疾病，应注意鉴别诊断[5-6,13-15]。
首先出现高热、侵犯肝、脾和淋巴结等全身症状,而肺部X线阴影出现时间明显后延或长时间表现为不典型粟粒样病变。无反应性结核病的患者(暴发性结核性败血症)需排除免疫损害基础疾病合并肺结核，此类患者多以血行播散肺结核为主,常合并胸膜炎或肺外结核。
艾滋病合并肺结核时可表现肺门、纵隔淋巴结肿大、中下肺野浸润病变多见,类似原发肺结核表现，且多合并胸膜炎与肺外结核、PPD试验阴性等特点。
糖尿病合并肺结核时X线特点以渗出、干酪样变为主，可呈大片状、巨块状,易形成空洞，好发于肺门区及中下肺野，病变进展快，注意与重症肺炎、肺部化脓性病变和肺癌等鉴别。
支气管结核所致肺结核多在中下肺野或邻近肺段,可由于支气管狭窄因素存在,合并细菌感染使病变表现不典型，易与肺炎、肺不张等混淆。
（一）妊娠合并肺结核治疗地点的选择及住院指征[6]
非孕期肺结核的治疗，按卫生部结核病防治指南的规定，应当转诊到当地结核病定点医疗机构进行治疗。对妊娠合并肺结核的治疗，建议选择开展产科服务的结核病定点医院进行，便于母胎情况的监测。住院指征为：（1）存在较重合并症或并发症者。（2）出现较重不良反应，需要住院进一步处理者。（3）需要有创操作（如活检）或手术者。（4）合并症诊断不明确，需要住院继续诊疗者。（5）其他情况需要住院者。无上述指征者可门诊随诊。
（二）治疗原则及治疗方案的选择
妊娠合并肺结核的抗结核治疗原则与非孕期相似，遵循早期、规律、全程、适量、联合5项原则，具体治疗方案可根据孕龄、结核病是否活动及病情进展等综合决定，多数研究认为尽早、规范的抗结核治疗是改善母婴预后的关键[16-18]。
1.一般治疗：保证充分的休息及营养，及时治疗妊娠合并症及并发症。
2.抗结核药物治疗：根据卫生部《肺结核诊治规范（2012年版）》和《妊娠期用药指南》等，推荐药物治疗方案分为初治肺结核、复治肺结核及耐药肺结核3种方案。对于妊娠合并肺结核的患者需要产科与内科医师共同制定抗结核治疗方案，监测治疗效果及妊娠结局。
妊娠期首次发现的肺结核多为初治肺结核，根据肺结核是否活动，采用预防性和治疗性抗结核方案。（1）预防性治疗的指征及方案：多数产科工作者对预防性治疗持慎重态度，尤其是妊娠12周之内。有作者提出有下列情况可考虑预防性治疗，时间建议选择在妊娠28周至产后3个月：①有与活动性肺结核患者密切接触史, 且PPD试验强阳性；②PPD试验由阴性转为阳性；③糖尿病患者PPD试验≥5 mm者；④人类免疫缺陷病毒感染者PPD试验阳性。推荐使用异烟肼, 通常为0.3 g/d或5 mg/(kg·d) 顿服，维生素B6 50 mg/d，疗程为6～12个月。（2）治疗的指征方案：治疗的指征方案适用于临床诊断和确诊病例，孕期推荐强化期2个月和巩固期4个月。强化期治疗可选药物有异烟肼(isoniazid, H)、利福平(rifampin, R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, Z)和乙胺丁醇(ethambutol, E)。卫生部结核病诊治指南建议初治患者治疗方案为2HRZE/4HR，需注意初治强化期第2个月末痰涂片仍阳性，强化方案可延长1个月，总疗程6个月不变(巩固期缩短1个月)。若第5个月痰涂片仍阳性，第6个月阴性，巩固期延长2个月，总疗程为8个月。对粟粒型肺结核(无结核性脑膜炎者)上述方案疗程可适当延长，不采用间歇治疗方案，强化期为3个月，巩固期为HR方案6～9个月，总疗程为9～12个月。痰菌阴性肺结核患者可在上述方案的强化期中删除乙胺丁醇。（3）治疗效果的判断：抗结核治疗效果可从临床表现好转作为主观判断指标，以痰涂片转阴、病灶吸收、肺部空洞闭合时间和血沉下降速度作为客观指标，一般以治疗后2周、4周、3个月、6个月作为监测的时间点。(4)药物毒副反应的监测[19-21]：抗结核治疗疗程长，药物毒副反应的发生率为5%～20%，妊娠期间发生率高于非孕期，常用抗结核药不良反应见表1。抗结核治疗之前进行基线检测外，治疗后一旦出现相关症状，及时复查，无症状者每月至少复查1 次肝肾功能及血常规，如肝酶大于正常5倍时必须停药。（5）抗结核药物对胚胎和胎儿的影响：用药前需综合评估对母胎的利弊关系，知情同意后用药。异烟肼和乙胺丁醇为妊娠各期的首选药，二者均可通过胎盘屏障, 但异烟肼毒性反应小，未发现对胎儿有致畸作用，而高浓度乙胺丁醇在动物实验中有导致腭裂、短肢、脑外露和脊柱畸形等报道，在人类未被证实。利福平，在动物实验中有致畸的报道，但人类未被证实，妊娠12周之内禁用，12周后慎用。吡嗪酰胺尚缺乏妊娠期结核病治疗安全性的报道，鉴于其对胎儿的毒副作用尚不清楚，应用时需谨慎。上述4种药物，在世界卫生组织妊娠期结核治疗的建议中均可选用[8]。世界卫生组织和美国食品和药物管理局均将氟喹诺酮类和氨基糖甙类列为妊娠期禁用药。
表1 常用抗结核药的不良反应
药名 | 主要不良反应 | 罕见不良反应 |
异烟肼 | 肝毒性、末梢神经炎 | 惊厥、糙皮病、关节痛、粒细胞缺乏症，类狼疮反应、皮疹、急性精神病 |
利福平 | 肝毒性、胃肠反应、过敏反应 | 急性肾功能衰竭、休克、血小板减少症、皮疹、“流感综合症”、伪膜性结肠炎、伪肾上腺危象、骨质软化症、溶血性贫血 |
乙胺丁醇 | 视力障碍、视野缩小 | 皮疹、关节痛、周围神经病变 |
吡嗪酰胺 | 肝毒性、胃肠反应、痛风样关节炎 | 皮疹、铁粒幼红细胞贫血 |
链霉素 | 听力障碍、眩晕过敏反应 | 皮疹、肾功能障碍 |
3. 手术治疗：妊娠合并肺结核一般不需要手术治疗，仅在病灶局限，反复咯血或肺结核瘤、空洞经保守治疗无效，考虑手术疗法对母婴有利情况下才实施。施行手术的时间建议在妊娠16～28周进行。术式应选择简单快速的方式进行，根据病变程度和范围而定，包括肺楔形切除、肺段切除、肺叶切除或一侧肺切除。
4. 产科处理[11,22-26]：对妊娠合并肺结核的处理需要兼顾抗结核治疗和围产期保健两个方面，以最大程度保障母婴安全、降低疾病及治疗带来的风险。多数学者认为，肺结核并非终止妊娠的指征，但有以下情况时应建议终止妊娠：（1）严重肺结核伴有肺功能减低，不能耐受继续妊娠及分娩者。（2）活动性肺结核需要及时进行抗结核治疗，考虑药物对胎儿不良影响难以避免者。（3）合并其他系统疾病不能继续妊娠者。（4）艾滋病患者妊娠合并结核病。（5）有产科终止妊娠的指征者。（6）高龄、体质虚弱、经济条件差或无法随诊并已有子女的经产妇，应劝告终止妊娠并实施绝育。对经治疗后病情稳定的结核孕妇，应在预产期前1～2周住院待产。如无产科手术指征，应鼓励经阴道试产，在第一产程，应补足液体和营养需要，保证休息，密切观察产程进展和母体情况；第二产程，避免用力屏气导致肺泡破裂和病灶扩散，可适当助产缩短第二产程；第三产程预防产后出血等。产褥期应延长休假时间，注意增加营养，精神愉快，并按结核病完成复查和随诊。
5. 新生儿处理[27-29]：新生儿出生后，留脐带和胎盘检查是否感染结核菌。对母亲患活动性结核者，新生儿应检查PPD、胸部平片、腰椎穿刺和结核杆菌的涂片及培养，实行母婴隔离，禁止哺乳。若肺结核孕妇分娩时痰结核杆菌涂片为阴性，新生儿需接种卡介苗，但不必预防性治疗；如母亲分娩时结核杆菌涂片仍为阳性，且婴儿情况良好，则建议给予婴儿3个月的预防性治疗(异烟肼5 mg/kg,1次/d)，不接种卡介苗；3个月后PPD试验如转为阴性，可停用异烟肼，接种卡介苗；如仍为阳性，再治疗3个月，PPD试验转为阴性可给婴儿接种卡介苗。若婴儿有结核中毒症状，表现低热、吃奶少、咳嗽、消瘦等症状时，应给予全程抗结核治疗，以预防结核性脑膜炎的发生。如产后需用氟喹诺酮类和氨基糖甙类治疗的产妇禁止哺乳，服用其他药物的产妇产后如母体情况稳定可哺乳，喂奶前带口罩防护，但母婴均需定期随访观察。
张卫社, 刘月兰, 徐芳. 妊娠合并肺结核的诊断与治疗[J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2013, 2(2):101-105.
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