本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年10期1087-1091页
作者：蒋芳，向阳
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，北京100730
通讯作者：向阳，电子信箱：Xiangy@pumch.cn
卵巢肿瘤是常见的妇科肿瘤，在女性的各个年龄段都可以发病，妊娠期也不例外。随着产检超声的广泛使用，更多的妊娠期无症状卵巢包块在常规产检中被意外发现，根据不同文献报道，妊娠期卵巢包块的总体发生率为0.19%～8.80%。孕期卵巢包块多数发生在早孕期，发生率为21.4%～75.7%，随着孕周增加，发生率逐渐下降：中孕期为10.9%～44.4%，晚孕期为4.0%～22.2%，产后为0～7.1%。妊娠期卵巢包块绝大多数为生理性或良性囊肿。65%～80%的无症状卵巢包块会自然消退；持续存在的卵巢包块中有3.6%～6.8%为恶性，其中大部分为低度恶性潜能（交界性）的上皮性肿瘤或生殖细胞肿瘤，而这两种肿瘤通常预后良好。
对于非妊娠期的卵巢肿瘤，已经发表不同的指南对其诊断和治疗进行规范。对于妊娠期卵巢包块，总体的治疗原则与非孕期相同。但是，治疗的选择还需要同时考虑孕妇和胎儿的情况，包括可能的妊娠并发症、恶性肿瘤的风险、对胎儿健康的影响等等，因而治疗的决策变得更加复杂。对于其治疗方案，目前仍存在一些争议。本文结合相关文献分析，旨在帮助临床医生制定对这种情况的治疗决策。
妊娠期的卵巢包块多数没有症状，只是在常规产检超声检查时或者剖宫产手术时意外发现。既往一项回顾性研究显示，在有产科指征进行的剖宫产中，0.3%的产妇发现合并卵巢包块。
很少的一部分患者存在症状。最常见的症状是疼痛，发生率在14%～69%不等，少数患者因为囊肿扭转或者破裂而发生急性腹痛。已有的数据显示，妊娠合并卵巢包块（不论良性或恶性）患者中，囊肿扭转的风险在1%～22%不等。囊肿扭转的症状包括疼痛、恶心或者发热等，可以没有特异性。扭转的风险和多个因素相关，包括：（1）囊肿大小：直径6～8cm的囊肿扭转风险较更大或者更小的囊肿明显增加（22.41% vs.9.48%）。（2）孕周：60%的囊肿扭转发生在孕10～17周，只有5.9%发生在20周以后。（3）卵巢过度刺激：73%的囊肿扭转与辅助生殖相关。
囊肿破裂（0～5%）和导致产道梗阻（2%～17%）的报道比较少。流产的发生率为0～6%，早产的风险为5.8%～10.4%。
孕期卵巢包块诊断评估的重点包括恶性肿瘤的风险、包块持续存在的可能性及出现并发症的概率。
2.1 超声检查 由于查体及双合诊在孕期受到很大限制，超声检查是首选的评估方法。对于非孕期，卵巢恶性肿瘤会表现出一定的超声特点，包括：肿瘤中存在实性成分，肿瘤为多房并且直径大于6 cm伴囊壁增厚，分隔厚度大于2～3 mm，内生乳头或结节，多普勒检查提示血流阻力降低，腹腔游离液体等。这些特点在孕期同样适用。孕期超声检查的局限性在于，随着子宫增大，尤其是孕20周后，超声显示会出现困难。20%的妊娠期卵巢包块在超声检查时无法被发现。超声的血流参数会因为妊娠而有所改变，包括流速增加和妊娠期血管阻力降低，使得良性和恶性肿瘤之间的流量模式存在重叠。超声估计卵巢肿瘤为恶性的假阳性率可以达到48%～49％，因而其对于良恶性的鉴别不太准确。
2.2 磁共振成像检查（magnetic resonance imaging，MRI） MRI是孕期卵巢包块更好的评估方式，尤其是在包块比较大、超声评估有困难时。MRI更有助于判断卵巢包块的性质，同时还可以评价包块与周围组织的关系、来源于哪个组织。在怀疑合并晚期恶性肿瘤时，MRI可以评价腹膜、盆腔及淋巴结的情况。目前没有MRI对于母婴不良反应的报道，孕期应用MRI是安全的。但是增强MRI中所用的造影剂含钆，在动物实验中增加子代骨骼畸形的发生率，孕期使用为C类药物。
2.3 肿瘤标志物 母体肿瘤标志物的检查意义在妊娠期受到限制。非孕期常用的某些卵巢肿瘤标志物中存在胎儿抗原［如甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），人绒毛膜促性腺激素（hCG）和CA125］，涉及胎儿的发育、分化和器官成熟功能，会出现生理性增高并随孕周波动，当存在胎盘或者胎儿异常 （如子痫前期、唐氏综合征、开放性神经管缺陷） 时，这些肿瘤标志物也会有所升高。
血清CA125在妊娠早期和产后不久会升高，在孕15周至分娩前，不会因妊娠的影响而显著升高，因而可以作为上皮性卵巢癌的标志物。当CA125升高达到1000～10 000 U/L时，可能（但不总是）提示恶性肿瘤；CA125在75～150 U/L时，可以是由CA125表达不高的卵巢癌所致，也可能是妊娠引起的升高。
母体血清AFP升高可见于胎儿异常或者生殖细胞肿瘤。并发胎儿神经管缺陷时AFP水平通常低于500 μg/L；相比之下，卵巢生殖细胞瘤（如内胚窦瘤、胚胎性癌和混合型肿瘤）时AFP水平常高于1000 μg/L，特别是单纯的内胚窦瘤（卵黄囊瘤），AFP水平可高于10 000 μg/L。CA199在孕期会有轻度的升高，但不超过正常值。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）不受妊娠影响。这2个指标可以用在孕期肿瘤标志物。
血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） 在正常妊娠中不会升高，在卵巢无性细胞瘤患者中会升高，但在某些妊娠并发症如子痫前期患者中也会升高 。
人附睾蛋白-4（human epididymis protein 4，HE4）在2009年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌患者的病情监测。妊娠期HE4水平较健康非妊娠女性明显降低，并且在早中晚孕期差异无统计学意义，提示HE4在孕期可能是卵巢癌的可靠指标，可以用于孕期卵巢肿瘤的评估。
有限的回顾性研究显示，妊娠期卵巢包块中，很大一部分是功能性囊肿，包括滤泡囊肿、黄体囊肿和黄素化囊肿。其中最常见的为妊娠相关黄体囊肿，占妊娠期卵巢包块的13%～17%。黄体出现于排卵后，持续到孕8～9周，如果在9周后没有被吸收则形成卵巢囊肿，其中含有血块。多数黄体囊肿在孕16周消失。
其余肿瘤按发生率依次为：良性畸胎瘤、浆液性囊腺瘤、副卵巢囊肿、粘液性囊腺瘤、子宫内膜异位囊肿和恶性肿瘤。
妊娠期卵巢恶性肿瘤的发生率是1/32 000～1/15 000次妊娠。其中约50%为卵巢上皮性肿瘤，30%为生殖细胞肿瘤，其余恶性肿瘤则为性索间质肿瘤及各种其他类型肿瘤（如肉瘤、转移性肿瘤）。生殖细胞肿瘤中，约3/4为无性细胞瘤；其他为内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤和混合型生殖细胞瘤。
对妊娠期卵巢包块的处理有不同观点，有些作者主张中孕期积极手术治疗；有些认为孕期多数卵巢包块会在孕期或者产后自然消失，因而观察更适宜。
4.1 期待治疗 如前所述，多数妊娠期的卵巢包块会自行消失，不需要处理。因此，对于早孕期的卵巢包块，只要评估认为其非恶性、出现并发症的风险不高，就应鼓励进行期待治疗。对于持续存在的卵巢包块，需要再次评估其恶性的风险，产后进行再次复查。据报道，期待治疗的并发症率少于2%。Bernhard等一项回顾性研究随访了422例妊娠期卵巢囊肿的患者，其中76%为小于5 cm的单纯囊肿，在其余24%存在大于5 cm的单纯囊肿或者其他囊肿的孕妇中，69%的囊肿自然消失。另一项研究中，Condous等评估了3000例孕14周前的孕妇，在182例（6.2%）发现囊肿的孕妇中，71%的囊肿自然消退。
4.2 手术治疗 孕期卵巢包块出现以下情况时，需要进行手术干预，包括：高度怀疑为恶性卵巢肿瘤，肿瘤直径大于8 cm，出现急腹症（如囊肿扭转、破裂）或者严重的临床并发症（如肾积水），估计肿瘤会引起产道梗阻等。
关于手术时机的选择，早孕期手术明显增加流产的风险；而在23周之后手术，不良结局（如流产、早产、胎死宫内等）的风险也是增加的。因而推荐择期手术的时机在中孕期早期至中期进行。这个时间段手术的理由在于：（1）将药物引起的致畸风险降到最低。（2）早孕期已经完成对胚胎异常的自然选择，不会错误的将流产归因于囊肿手术。（3）黄体的激素分泌功能由胎盘接替，手术切除卵巢导致的孕酮降低不会造成妊娠丢失。（4）几乎各种生理性卵巢囊肿在中孕期都已经消失。（5）仍可以有足够的手术空间。在中孕早期手术可以最大程度减少对子宫的影响，降低产科并发症。在晚孕期发现的卵巢包块，如果评估没有恶性征象可以选择在剖宫产（如果有产科剖宫产指征）时或者阴道分娩后6周进行处理。如果因为急腹症而行急诊手术，流产或者早产的风险将明显增加。
手术方式可以是开腹手术或者腹腔镜手术。腹腔镜手术应用于孕期有很多成功的经验，例如胆囊切除术、阑尾切除术或者卵巢囊肿剔除术。腹腔镜手术的优势包括住院时间短，术后疼痛轻等。对腹腔镜的担心是，腹压增加可能会影响胎盘灌注；母体吸收二氧化碳后会转化成碳酸，引起胎儿酸中毒；孕期增大的子宫可能在进气腹针的时候受损伤。手术当中，应对对侧附件进行仔细检查，确定有无包块，如果外观正常，不常规进行活检。
妊娠期卵巢恶性肿瘤的发生率非常低，虽然总体处理原则和非孕期相似，但是治疗决策需要同时考虑多种因素，包括诊断时的孕周、临床分期、病理类型和孕妇的期望值。在妇科肿瘤医生、产科医生和麻醉医生共同讨论后，给予高度个体化的处理，目前尚无标准治疗方式。保留胎儿时，手术时机的选择有3种方式：（1）等待足月妊娠后，进行标准的肿瘤细胞分期术。（2）继续妊娠至胎儿肺成熟后进行手术。（3）进行新辅助化疗，等待胎儿肺成熟后再进行手术。
手术当中，应对可疑恶性的病灶送活检，如果冰冻确认是卵巢恶性肿瘤，应进行全面分期手术。如果患者希望继续妊娠，在权衡利弊与潜在的母胎风险后，进行个体化的治疗。充分的手术分期对Ⅰ期卵巢癌患者至关重要，因为许多Ⅰ期患者仅接受手术便可得到充分治疗。这类患者术后是否需要辅助化疗取决于肿瘤的组织学类型及手术病理分期。对卵巢恶性生殖细胞肿瘤，根据组织病理学就可以进行化疗，可以不进行淋巴结清扫；如果术中已明确存在盆腹腔转移，应尽可能进行肿瘤细胞减灭术。手术减瘤的范围应个体化，充分权衡手术范围与预期获益。初次手术可以不切除妊娠子宫，因为可在化疗和成功完成妊娠后实施二次减瘤术。这种治疗策略被认为不会对患者的生存期造成不利影响。有限的证据也表明，低度恶性（或交界性）上皮性肿瘤患者在妊娠完成后进行手术是不会影响疾病分期的。妊娠合并卵巢恶性肿瘤的预后较好，5年生存率为72%～90%。与卵巢癌相关的病死率为4.7%。原因包括大约75%的妊娠期卵巢恶性肿瘤为早期疾病，组织学类型中生殖细胞肿瘤占比较高并且患者年轻。
剖宫产术中意外发现的卵巢包块多数为良性，但是多数作者仍然推荐进行手术治疗，尤其是直径大于5 cm的肿瘤，可以进行囊肿剔除术。以免漏诊可能存在的卵巢恶性肿瘤及将来再次手术剔除囊肿的可能性。
4.3 化疗 所有化疗药物妊娠期都是C类或者D类药物，在妊娠期使用有导致不良事件的可能。目前认为化疗时机很重要的影响：在妊娠4周内，胚胎尚未分化，暴露于细胞毒性药物会出现“全或无”的影响：或者妊娠丢失，或者妊娠继续无明显不良反应。妊娠5～10周内是各器官分化的重要时期，在此期间给予细胞毒性药物会增加胎儿畸形风险，尤其是抗代谢药（如氟尿嘧啶和甲氨蝶呤）以及烷化剂（如环磷酰胺）。中期及晚期妊娠中进行化疗时，胎儿畸形的风险则较低。手术后，妊娠期卵巢恶性肿瘤的辅助治疗原则与非孕期相似，化疗方案的选择参照非孕期。对于上皮性卵巢癌，推荐使用铂类药物（联合或者不联合紫杉醇类药物），卡铂的耐受性好于顺铂。有文献报道孕14周后应用紫杉醇+卡铂的化疗是安全的。对于生殖细胞肿瘤，最常用的化疗方案为博来霉素、依托泊苷及顺铂（BEP）。（参考文献略）
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