参考消息网5月25日报道 英国《新科学家》周刊5月20日刊发题为《新一类抗衰老药物已经到来——哪些真正有效？》的文章，作者是格雷厄姆·劳顿。全文摘编如下：
我来自一个膝盖问题比较多的家庭。我的左膝走楼梯时会疼痛，在弯曲时会发出咔嚓声——骨关节炎的典型症状，这是一种与年龄相关的疾病，由关节软骨磨损引起。
骨关节炎不仅仅是由于磨损引起的，还有一些坏细胞的积累所致。这些坏细胞在关节内部攻击膝关节，被称为衰老细胞：它们已经寿终正寝或遭受不可逆转的损伤。它们应该死去，但却没有，而是潜伏在组织中，引起麻烦。
逆转衰老之路
通常情况下，免疫系统会清除衰老细胞。但随着年龄的增长，这个过程出现问题，衰老细胞开始积累，向周围释放毒素并使其他细胞不正常。它们是导致许多与年龄有关的疾病的主要原因，不仅存在于膝盖，还存在于心脏、肝脏、肌肉和大脑中。因此，研究人员多年来一直将衰老细胞视为减缓、停止甚至逆转衰老的重要对象。
细胞衰老是在1961年由宾夕法尼亚州费城威斯塔研究所的莱昂纳德·海弗利克和保罗·穆尔黑德发现的，他们发现人类细胞在细胞培养中最多只能分裂55次。这种所谓的“海弗利克极限”后来被发现与染色体末端的DNA帽子(称为端粒)的缩短有关。每次细胞复制染色体并分裂时，其端粒会略微缩短，就像倒计时一样。一旦它们完全磨损，细胞要么死亡，要么进入垂暮期，不再分裂但仍然存活。这个宿命被称为细胞衰老。
后来，人们还发现，细胞衰老还会被外部刺激触发，如紫外线辐射或化学物质造成的DNA损伤、身体损伤以及病毒或细菌的攻击。
看起来，衰老细胞既是衰老的原因，也是抗衰老治疗的目标。这促使明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的詹姆斯·柯克兰提出，消灭衰老细胞可能是一条重返青春之路。
“变坏”的衰老细胞
细胞衰老被认为是进化出来的一种内在的防御癌症的机制：如果老化或损坏的细胞无法再复制，它们就无法不受控制地增殖。但有一个谜团是，它们为什么不激活一种叫做凋亡的程序性细胞死亡。答案是：至少在约50岁以下的人中，衰老细胞在修复受损组织中发挥着关键作用。它们进入这种类似僵尸的状态，为团队作出最后的贡献，引发免疫反应杀死它们并清理组织中更广泛的损伤，为新细胞取而代之扫除道路。
这个过程由衰老细胞分泌一种复杂的信号分子混合物开始，这种混合物可以动员附近的免疫细胞，并加重炎症。这种强效的混合物称为细胞衰老相关分泌表型(SASP)。
然而，随着我们年龄增长，这个过程逐渐减弱并最终适得其反。随着越来越多的细胞达到海弗利克极限或受损并进入细胞衰老状态——包括执行清理工作的免疫细胞——衰老细胞的数量就超过了身体清除它们的能力，于是开始积累。德国科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所的琳达·帕特里奇说：“它们只是留在那里，变成麻烦。”
这是个坏消息，因为SASP中的化合物对健康组织有毒。如果听任其留在细胞内，它们会诱导DNA损伤、线粒体功能障碍、回收旧细胞碎片的过程减慢以及其他一系列问题。在细胞外，它们会引起持续的炎症和过度产生导致各种器官组织增厚的蛋白质，被称为纤维化。
受到SASP损伤的细胞通常也会转化为衰老细胞，因此随着年龄增长，细胞衰老在全身蔓延。
通用抗衰无突破
为了清除它们，柯克兰和他的团队着手寻找能够重新激活凋亡的化合物，重点关注安全、天然的化合物和已经获得人类使用批准的药物。2015年，他们发现了两种药物：名为达沙替尼的癌症药物(简称D)和一种名为槲皮素的植物化合物(简称Q)。两种药物都能杀死细胞培养中的衰老细胞，而两种化合物的组合比单独使用更为强大。两年后，研究人员在另一种癌症药物navitoclax和一种植物化合物非瑟酮的组合中也取得类似成功。这些治疗方法被称为细胞衰老抑制剂。
在动物实验中，细胞衰老抑制剂被发现可以有效延长健康和寿命。它们还可以减缓许多与年龄相关的疾病的进展或逆转疾病造成的损伤，包括认知障碍、虚弱和心血管疾病等。
现在有约20项细胞衰老抑制剂的临床试验正在进行中，尽管具有讽刺意味的是，它们实际上并没有直接针对衰老本身。这是开发通用抗衰老药物长期存在的问题之一：没有公认的衰老标志可以用来测试它们是否有效。因此，临床试验必须专注于个别与年龄相关的疾病。正在进行中的试验包括阿尔茨海默病、骨关节炎、肾脏疾病和年龄相关的黄斑变性。
到目前为止，只有少数试验报告了结果，但其中一项试验为我们带来乐观的迹象。针对糖尿病肾病的试验的初步报告发现，仅服用三天D+Q就显著减轻了衰老细胞负荷。
在最理想的情况下，细胞衰老抑制剂被发现对某种非常特定和严重的疾病有效，这将为在更不严重的疾病中测试其他细胞衰老抑制剂以及最终进行一项试验以查看它们是否能够延缓一般年龄相关疾病的发病提供正当理由。
最终的希望是，细胞衰老抑制剂将成为减缓一般衰老过程的途径，而不仅仅是那些直接由衰老细胞引起的疾病。根据柯克兰所称的基本衰老机制理论，许多衰老过程(例如慢性炎症、DNA损伤和线粒体功能障碍)是紧密相互关联的。他说:“如果你有其中之一，其他的往往也会被启动，形成恶性循环。越来越多的证据表明，许多这些过程是互相加强的。”这样做的好处是，干预其中一个过程应该会减弱其他过程。
然而，并非一切都顺利。令人烦恼的是，2020年，一项针对膝关节骨关节炎的小规模人体试验因未能达到缓解疼痛的目标而被取消。越来越多的人意识到，并不是所有衰老细胞都是相同的，而且SASP也可能因细胞而异。帕特里奇说：“衰老细胞有没有非常广泛的SASP特征，取决于它们来自哪种组织，以及最初是什么应激导致它们进入细胞衰老状态的。”这意味着仍然有更多的基础工作要做，要对所有不同的SASP进行表征，并确定哪些SASP导致疾病。
还有一个麻烦是，即使在那些衰老细胞已经对身体造成更多伤害而非益处的人中，这些细胞仍然发挥着重要功能。帕特里奇说：“一些衰老细胞之所以存在，是因为它们对组织再生和伤口愈合非常重要。”
有一种折中解决方法。皮肤和肺部的研究采用连续用药的方法来清除所有衰老细胞，而骨骼研究则采用一种称为“打完就跑”的方案——间歇性而非连续性给药，从而允许一些衰老细胞存活下来。这意味着存在一个适宜的衰老细胞数量，既可以获得抗衰老的效果，同时不会破坏伤口愈合。但还需要进行更多的研究。柯克兰说，“打完就跑”方案还有另一个好处，就是减少副作用风险。
另一个可能的解决方案是放弃清除衰老细胞，改为驯服它们。一类被称为衰老形态学调节剂的药物正在研发中，这些药物可抑制SASP，而不是将衰老细胞推向自我毁灭。
英国《新科学家》周刊5月20日一期封面
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