本综述目的：
慢性荨麻疹是一种常见的皮肤病，它对患者生活质量产生严重影响。多个国际组织已经发布了该病的指南，虽然这些指南都普遍认同荨麻疹的定义，也有共同认可的诊断和处理流程，但是至今为止也存在很大的区别，这些不同点在EAACI/GA2LEN/EDF/WAO最近修订和更新的2017年指南中得到了协调。
最新发现：
2017年新修订和更新的慢性荨麻疹指南是迄今为止达成最全面共识的文件，协调了即往存在于美国、欧洲和亚洲指南之间存在的差别。
总结：
本综述目的是展示有关荨麻疹的基本背景，讨论该病的分类、诊断以及最重要的治疗。这里我们展示了既往美国、欧洲、亚洲指南中的不同点，并通过总结2017年更新的EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南以调和这些差异。
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前言
荨麻疹是由肥大细胞脱颗粒介导形成的皮肤病，表现为隆起的红色或者白色风团。皮损的典型表现为不痛，但是瘙痒，可以在24消失内消退，消退后不会留下损伤疤痕或者色素沉着。大约有40%的患者会合并存在血管性水肿，后者是整个疾病的一部分，发病机制和风团的形成是类似的，只不过它累及皮下更深层次而已 [1]。血管性水肿也可以独立于荨麻疹而出现，这可能代表着另外一类临床上完全不同的疾病。单独血管性水肿不合并荨麻疹的情况因该警惕，需要针对缓激肽相关通过做进一步完善相关检查。急性荨麻疹持续时间少于6周，而慢性荨麻疹持续时间至少超过6周。急性发作的情况一般更有可能明确病因，比如食物、药物、病毒感染，特别是在儿童患者中。慢性荨麻疹的病因则要复杂得多，并且常常难以查找到。
荨麻疹和血管性水肿的患病率因所调查区域和人群的不同而所有变化。高达20%的人在一生中的某个时刻会经历急性荨麻疹，0.1%的患者会发展出现慢性症状 [2, 3]。慢性荨麻疹的终生患病率约为1.8% [4]。女性的慢性荨麻疹患病率高于男性（60% vs 40%）。根据经验，50%的慢性荨麻疹会在1年内自发缓解痊愈，80%的患者会在5年内自然痊愈。可以预测病程迁延的因素包括物理诱因、血管性水肿以及存在自身抗体等[5, 6]。虽然最近有报道显示荨麻疹的住院率有所上升，特别是合并有血管性水肿的情况，但慢性荨麻疹最主要的影响仍然是极大降低患者的生活质量[8]。
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全球组织
正因为慢性荨麻疹是一种常见的慢性疾病，严重影响患者的生活质量和卫生保健的利用率，所以多个国际组织介入制定该病诊断和治疗的临床指南。指南的制定都是基于科学研究；而对于尚没有足够证据得出的结论，推荐建议遵循专家意见。本综述是将简述各个指南，不仅突出基本的相似之处，还重点突出讲述各指南间的差异。根据证据等级，本综述将通过确定一种普遍的方法来尝试协调各指南间的任何分歧。
在美国，对制定慢性荨麻疹指南作出贡献的共识团体是美国过敏/哮喘/免疫学会（AAAAI）、美国过敏/哮喘/免疫学院（ACAAI）、联合任务小组（JTF） [9·]，其他重要的共识团体包括欧洲过敏与临床免疫协会和世界过敏组织 [10·]。值得注意的是，WAO是由97个地区和国家过敏和临床免疫学协会组成的联盟，这个组织在AAAAI和ACAAI，还有亚洲协会组织等的支持下于近期发布了最新的慢性荨麻疹指南。来自25个国际的44名专家为这一努力作出了贡献。作为亚洲-澳大利亚皮肤病区域会议的成果，亚洲皮肤病与性病学学会(AADV)研究小组与亚洲皮肤病学会联盟(League of Asian Dermatological Societies)于2010年也联合发布了针对亚洲的特定指南[12·]。日本皮肤病协会也发布了自己的荨麻疹指南 [13]。由于语言的障碍，日本指南并没有被外界广泛认识。由Zuberbier等人撰写并发表在2018年Allergy上的指南，是至今为止关于慢性荨麻疹诊断和治疗的共识建议中最全面的版本。表1综合了主要的指南。
表1. 荨麻疹指南间比较
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分类与评估
在最新的指南发布之前，欧洲和美国在疾病命名上有细微的差别。JTF定义慢性荨麻疹为正常“持续性”或者“间断性”至少6周时间。对于有自身抗体（比如抗FcεRI 1a的IgG抗体、甲状腺抗体如抗甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体、类风湿因子、ANA抗体等）的慢性荨麻疹，JTF指南建议称这一类荨麻疹为“抗体相关性慢性荨麻疹”。JTF指南详细介绍了物理性荨麻疹的诊断试验和临床特征，包括人工荨麻疹、日光性荨麻疹、水源性荨麻疹、震动性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹和迟发性压力性血管性水肿等。欧洲和世界指南重点关注本质上是特发性的“自发性“荨麻疹和慢性“可诱导性”荨麻疹(CInU)，比如物理性荨麻疹。根据Zuberbier等人最近2017年的修订和更新，大于90%的共识已经同意了这个术语。所有的指南，不管那个大洲制定的，都把血管性水肿包括在荨麻疹的定义中。指南也普遍强调将荨麻疹与过敏反应区分开来的重要性。所有的指南也都强调了荨麻疹作为一种排除性诊断的重要性，需要对其他疾病进行适当评估后才能进行诊断。虽然大多数指南鼓励医生使用工具客观化荨麻疹的症状，EAACI/WAO已经明确建议在临床实践中使用荨麻疹活动评分(UAS7) （表2）[14]。其他工具包括血管性水肿活动度评分（AAS）[15]和荨麻疹控制试验(UCT) [16, 17]。
表2-荨麻疹活动评分-7——
对疾病活动情况进行有效的客观评估
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诊断
迄今为止，包括JTF、EAACI/WAO和亚洲指南在内的大多数指南都同意慢性荨麻疹的诊断评估应该基于病史和体检。包括血常规检测（CBC）、红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)等在内的有限实验室检测被认为是合适的。JTF指南把肝功能和促甲状腺素（TSH）的检测也包括在慢性荨麻疹的适当评估中。两个组织均不建议对乳糜泻、幽门螺杆菌或肝炎等传染性疾病进行常规评估。此外，两个组织都不建议检查自身抗体，或完成常规的IgE介导的对食物或空气过敏原的过敏测试。去除食物或者药物可以考虑用于评估潜在诱因的可能性。Zuberbier等人在2017年的指南中特别建议将非甾体类抗炎药作为慢性荨麻疹的诱因，这是症状反复的荨麻疹一个众所周知的加重因素 [18]。尽管在限制常规诊断检查方面达成了共识，JTF指南承认完善这些检查可能有助于缓解患者的压力和焦虑。EAACI/WAO建议考虑对每个病例进行检测，比如检查自身抗体。在考虑慢性荨麻疹的实验室检查时，重要的是要认识到检测通常是低效用的，如Tarbox等人所示 [19]。最后，所有的指南都同意，除非考虑血管炎，否则很少需要皮肤活检。
虽然IgE介导的食物过敏被认为是慢性荨麻疹的一种罕见原因，但在处理这种疾病时，食物排除法饮食的作用仍然存在争议。由于经过精心设计的双盲随机对照研究的科学证据水平低，JTF指南不支持使用低假变应原饮食。而EAACI/WAO则相反，认可一项在一组合作和积极的患者中进行的低假变应原饮食试验，该试验避免了某些自然产生的食品成分和添加剂。如果开始这种回避饮食，必须连续随访两到三周，以期待观察到有益的效果。EAACI/ WAO承认，尽管不同结果是变化幅度很大，且取决于许多个人因素，包括饮食习惯和各种不同的地区差异，但是有一些不错的报道显示这个策略能够改善慢性荨麻疹患者的结局 [20]。
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处理
治疗的目标是使用最小剂量且最少副作用的药物达到完全的症状缓解。尽管所有指南和管理机构的治疗原则都是相似的，但在2017年更新的指南之前，在推荐慢性荨麻疹处理的具体方法上存在细微的差异。所有的指南都同意尽量避免可识别的诱因，这既包括物理诱因，也包括药物因素，比如非甾体抗炎药，后者可以使高达三分之一的患者皮损加重 [21]。
由于有强有力的证据，所有的指南都同意慢性荨麻疹治疗首先从常规剂量的非镇静二代抗组胺药物开始。Sanchez-Borges等人在2012年发表的WAO立场论文中概述了特定药物的相对功效 [22·]。西替利嗪要优于非索非那定 [23]，而左西替利嗪优于地氯雷他定[24]，但它和比拉斯汀有相同的效果 [25]。体内研究显示西替利嗪和盐酸左西替利嗪在抑制组胺诱导的风团发作方面要优于其他药物[26]。如果运用常规剂量症状仍然持续，所有指南都建议将第二代抗组胺药物的剂量增加到原来的四倍，而且有初步证据支持这一方法 [27, 28]。在JTF指南中，这种剂量的增加可以在治疗的第二步中考虑。第二步治疗中的其他考虑包括添加另外一种第二代抗组胺剂、添加H2拮抗剂、添加白三烯受体拮抗剂或在夜间添加第一代抗组胺剂。
由于引用的证据不足，EAACI/WAO指南不支持使用白三烯受体拮抗剂、H2拮抗剂或第一代和第二代抗组胺药的联合使用。非常重要的是，尽管第一代抗组胺药物在治疗慢性荨麻疹方面同样有效，且其疗效与第二代抗组胺药物相似，但它们与嗜睡和额外的抗胆碱能作用显著相关 [30]。值得注意的是，对于某些人来说，服用第一代抗组胺药物可以在3-5天的治疗后有所改善。与欧洲指南相似，亚洲指南也不鼓励使用白三烯受体拮抗剂或H2拮抗剂，除非其他疗法失败。
在Zuberbier等人的2017年指南之前，JTF指南与EAACI/WAO以及亚洲指南治疗方法中关于白三烯受体拮抗剂和H2受体阻滞剂的作用存在差异。JTF的临床路径建议在单独使用第二代抗组胺药物治疗失败的患者中加入白三烯受体拮抗剂或H2阻滞剂，作为治疗的第二步。对于白三烯受体拮抗剂而言，相对较小的、随机的、双盲的研究表明，除了第二代抗组胺药物外，还有潜在的益处，但这种益处可能仅限于一小部分荨麻疹患者 [31–34]。EAACI/WAO指南明确指出，在荨麻疹中使用白三烯受体拮抗剂的证据是不一致的，对文献的系统回顾显示，即使有任何益处，也应该药适度使用 [35]。
尽管如此，EAACI/WAO文件还指出，尽管有低等级的证据，但鉴于白三烯受体拮抗剂的良好安全性，它们可能会被尝试用于那些对抗组胺反应迟钝的荨麻疹患者。在Zuberbier等人2017年的最新指导方针中，关于白三烯受体拮抗剂的使用分歧得到了调和，他们现在一致同意不再在慢性荨麻疹的分步治疗中使用这些药物。与白三烯受体拮抗剂类似，JTF指南将H2受体阻滞剂作为治疗第二步的一种选择，但由于证据级别低，EAACI/WAO不建议使用这些药物。
关于H2阻滞剂和H1抗组胺药联合使用的有效研究通常使用西咪替丁 [36–38]，而雷尼替丁则缺乏类似的结果 [39, 40]。正如Sanchez-Borges等人在WAO意见书中所指出的，西咪替丁的有效性被认为是由于它能够抑制细胞色素p450同工酶，而这些同工酶参与第一代抗组胺的代谢，如羟嗪和西替利嗪。因此，加入西咪替丁从理论上增加了这些药物的血浆浓度，从而改善了对风团症状的控制 [41, 42]。正因为证据的质量很低，在Zuberbier等人的最新的2017年全球指南中，H2拮抗剂不再包括在慢性荨麻疹的分步骤治疗中。所有的指南都认同除抗组胺药物之外的其他治疗应该保留到治疗慢性荨麻疹的最后一步。
虽然许多免疫调节因子被报道在荨麻疹治疗中有效 [43·]，并且在EAACI/WAO文献中也有报道，JTF指南特别支持使用环孢霉素或奥玛珠单抗作为治疗的第4步，因为这两种药物被认为有最好的支持证据 [44, 45··, 46–48, 49·]。尽管免疫调节剂产生副作用的风险必须与益处进行权衡，且所有的指南都倾向于使用这些药物，而不是长时间系统使用类固醇激素，虽然它们被普遍认为是有效的，但随着时间的推移会变得不安全。Zuberbier等人在2017年更新的指南中特别推荐使用奥玛珠单抗而不是环孢素，因为环孢素有更高的副作用（图1）。尽管如此，环孢素仍比长期使用全身性类固醇更可取，应该保留给那些既对增加剂量抗组胺药物治疗无效又对奥玛珠单抗治疗无效的患者。
图1-慢性荨麻疹治疗流程
Zuberbier T et al. Allergy 2018.
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特别注意事项
EAACI/WAO指南中专门列出针对特殊情况的处理，而JTF指南和亚洲指南则没有。与成人人群中的荨麻疹相比，感染可能在儿童荨麻疹中扮演更重要的角色。儿童的药物治疗应该只关注无镇静作用的第二代抗组胺药物，而不是第一代抗组胺药物，因为后者潜在的镇静作用。对于妊娠期和哺乳期患者也应该采取类似的原则。EAACI/WAO指南认为哺乳期系统使用类固醇激素是可以放心的，因为极少量的类固醇激素可以分泌到乳汁中 [50, 51]。所有指南都没有详细讨论荨麻疹的自然病程，但都提到该病的预后是很好的，即大多数患者都能自行痊愈。
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总结
荨麻疹是一种常见的皮肤疾病，对患者生活质量有严重的不良影响。其潜在的病因是非常复杂的，很难明确。荨麻疹是一种典型的临床诊断，对症治疗侧重于抗组胺药物的使用。全球很多协会组织都发表了关于荨麻疹诊疗的指南，尽管这些指南在疾病的定义、病因、诊断和处理等大多数方面都是一致的，但仍然存在着微妙的差异。一份真正意义上的关于疾病诊断和管理全球协定于最近达成，并于2018年出版，它应作为慢性和自发性荨麻疹诊断和管理的共识性指南。
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