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无头精子症（Acephalic spermatozoa syndrome ）是一类严重的男性不育疾病, 其表现为精子身首异处，头尾分离。他们有时候被称为大头针样精子，虽然依然能够像断掉的蜥蜴尾巴那样运动，但事实上他们根本就不是精子，而只是断裂的精子尾部，绝大部分真正的精子头则滞留在了睾丸内部。因为这类所谓的精子根本就没有遗传物质，这类患者自然是完全不育的。相关的临床记录已有几十年历史，类似小鼠表型也有的报道，但是人类无头精子症致病机理却一直未被揭示。
近年来，中科院的动物所李卫研究组与安徽医科大学曹云霞研究团队等合作发现并证实了第一个人类无头精子症致病基因SUN5并阐明了相关致病机理【1-3】，这一基因的突变解释了近半数无头精子症患者的致病原因。但是依然尚有不少患者的病因不明，表明还有其他关键致病基因的存在。
7月19日，李卫研究组与曹云霞研究组合作在The American Journal of Human Genetics 杂志上发表了题为Mutations in PMFBP1 Cause Acephalic Spermatozoa Syndrome的论文，发现了一个新的无头精子症潜在致病基因PMFBP1。
在这项研究中，研究人员获得一个具有兄弟两人都患有无头精子症的家系，对其进行了外显子捕获和深度测序分析，发现了一个新的潜在致病基因PMFBP1，进一步对相关患者进行分析发现，PMFBP1和此前发现的SUN5这两个基因的突变解释了现有70%患者的致病原因。
在上述基础上，研究构建了PMFBP1基因敲除的小鼠模型，发现该基因的缺失不影响雌性生殖力，却能导致雄鼠不育，这主要就是由于精子在释放过程中头尾断裂产生无头精子所造成的。进一步分析发现，该蛋白与SUN5以及另外一个负责头尾整合的蛋白Spata6之间的关系，发现他们都定位与精子头尾相接处，在该处形成了一个三层夹心结构共同负责头尾的整合（下图）。
精子头尾整合关键蛋白之间的相互关系
在上述基础上，研究人员通过仔细寻找真正的精子头进行显微注射，将其注射到卵子当中去从而是使卵子受精，最终产生了健康的后代，从而克服了困扰这一类不育患者的难题。
这一研究具有如下直接的临床意义：
1）有些无头精子症患者的精子与圆头精子非常相像，DAPI染色等确定染色质的存在与否对于这类患者的诊断十分必要；
2）多数无头精子症患者可以通过寻找真正的精子头进行显微注射得以克服；
3）如果精液中难于获得真正的精子头，睾丸内部的显微取精成功的可能性很高，而且睾丸内部获得的精子头活性可能更好；
4）在进行辅助生殖前，女方也需要进行遗传筛查以避免纯合突变的产生；
5）如果女方不幸也有相应的突变，则提倡生育女孩。因为这类突变只影响男性，却不影响女性的生育能力。
据悉，安徽医科大学的朱复希博士和中科院动物所的刘超博士等为该论文共同第一作者，李卫和曹云霞为共同通讯作者。
参考文献：
1、Zhu, F., Wang, F., Yang, X., Zhang, J., Wu, H., Zhang, Z., ... & Gecz, J. (2016). Biallelic SUN5 mutations cause autosomal-recessive acephalic spermatozoa syndrome. The American Journal of Human Genetics, 99(4), 942-949.
2、Shang, Y., Zhu, F., Wang, L., Ouyang, Y. C., Dong, M. Z., Liu, C., ... & Yang, X. (2017). Essential role for SUN5 in anchoring sperm head to the tail. Elife, 6, e28199.
3、Shang, Y., Yan, J., Tang, W., Liu, C., Xiao, S., Guo, Y., ... & Qiao, J. (2018). Mechanistic insights into acephalic spermatozoa syndrome–associated mutations in the human SUN5 gene. Journal of Biological Chemistry, jbc-RA117.
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