指南力荐！这类药物及时启用早获益

*仅供医学专业人士阅读参考

探究“孕育”数十载，早起用鲁肽类降糖药助2型糖尿病患者多多获益！

 

中国是全球糖尿病患病人数最多的国家，并仍呈逐年增加的趋势。最新的流调数据显示，中国成人糖尿病患病率达11.2%，疾病负担极重^[1]。自100年前发现胰岛素以来，目前已有多种多样的糖尿病治疗药物涌现，以满足不同糖尿病患者的需求。其中，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）更是糖尿病治疗探索过程中一颗耀眼的新星，因其独特机制和多重获益，已然成为当今糖尿病治疗领域的新秀。说是“新秀”，其实早在数十年前，就开始了对其的探索和研究。早在1932年LaBarre教授就提出了肠促胰素的概念，1964年肠促胰素效应的发现使得研究进一步深入^[2]，发展至今，包括鲁肽类药物在内的GLP-1RA在糖尿病治疗中的地位已是水涨船高，得到了国内外各大指南的推荐，注定将给糖尿病患者带来极大获益。

 

那么，GLP-1RA究竟有哪些作用？为什么会如此受欢迎？又应该怎样使用呢？

机制出发多面手，控糖护心多获益

2020年版《中国2型糖尿病防治指南》指出，GLP-1RA可有效降低血糖，能部分恢复胰岛 β细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压^[1]。部分GLP-1RA，如鲁肽类药物（包括利拉鲁肽和司美格鲁肽），还具有心血管获益，可显著改善心血管结局。

 

从机制上看，胰高糖素样肽-1（GLP-1）主要由肠道的L细胞分泌，作用于GLP-1受体（GLP-1R），属于GLP-1RA之一，它以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节。2型糖尿病（T2DM）患者存在“肠促胰素效应”受损，因此如果能恢复T2DM患者的GLP-1水平，对于血糖控制，甚至恢复β细胞功能至关重要^[3]。但人的GLP-1半衰期极短，仅1-2分钟^[3]，需持续24小时输注才能达到有效控糖的目的。鲁肽类药物（GLP-1RA）是通过在GLP-1的基础上进行结构改造，显著延长其半衰期至数小时甚至1周的GLP-1的类似物，可在体内持续发挥作用。

 

GLP-1RA可通过葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而在有效降糖的同时减少低血糖风险。GLP-1RA还可以作用于中枢，抑制食欲，减少能量摄入，从而帮助患者控制体重^[3]。全球3期系列临床试验LEAD系列和SUSTAIN系列结果证实，利拉鲁肽1.8mg可显著降低糖化血红蛋白（HbA_1c）水平最多达1.6%，减重最多达3.4kg；司美格鲁肽1.0mg可使患者HbA_1c最高降幅达1.8%，减重6.5kg，二者均低血糖风险极低^[4-13]。此外，GLP-1RA还具有一定的降压和调节血脂的作用。综上可见，GLP-1RA能够“按需”降糖，兼顾降糖有效性和安全性，并具有减重、降压、调脂等综合优势^[14-16]。

 

鲁肽类GLP-1RA还被证实具有心血管保护效应。利拉鲁肽的心血管结局试验（CVOT）LEADER研究^[17]表明：利拉鲁肽可显著降低主要心血管不良事件（3P-MACE：心血管死亡、非致死心梗和非致死卒中）风险达13%，证实了利拉鲁肽的心血管获益，利拉鲁肽也因此在2020年获批心血管适应症，成为中国首个获批心血管适应症的GLP-1RA。司美格鲁肽的CVOT研究，SUSTAIN-6研究18结果表明，司美格鲁肽可显著降低MACE发生风险达26％，心血管获益明确，因此同样也获批了心血管适应症，成为中国首个且唯一获批心血管适应症的GLP-1RA周制剂。

国内外指南强力推荐，早起始早获益

 

随着循证证据的增加，国内外权威指南也开始推荐GLP-1RA用于糖尿病治疗，且此类药物在指南中的地位逐渐提升。2020年版《中国2型糖尿病防治指南》明确推荐：对于合并确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素的T2DM患者，不论其HbA_1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP⁃1RA（包括鲁肽类药物利拉鲁肽和司美格鲁肽）。合并慢性肾脏病（CKD）的 T2DM患者，如不能使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），可选用GLP⁃1RA。对于不合并以上因素的T2DM患者，GLP-1RA亦处于二联治疗的重要地位（图1）^[1]。

 

图1 2020年版《中国2型糖尿病防治指南》中治疗路径

 

而2019年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布的《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病诊疗指南》中则更进一步推荐，无论患者是否应用二甲双胍，对于合并有ASCVD，或心血管极高危/高危风险的T2DM患者应使用GLP-1RA（图2）^[19]。

 

图2 2019 ESC/EASD《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病诊疗指南》中治疗路径

 

基于以上大量循证证据和指南推荐，临床实践中应选择具有心血管获益的GLP-1RA（包括鲁肽类药物：利拉鲁肽和司美格鲁肽），及时对合并ASCVD及心血管危险因素的T2DM患者进行规范治疗，以期改善其远期预后。

十载格局转变，指南实践两手抓

鲁肽类药物日制剂利拉鲁肽进入中国市场已有10年，10年间鲁肽类药物在指南中的地位不断提升，临床应用不断增强，给中国患者带来了巨大获益；周制剂司美格鲁肽也于今年4月在中国上市，具有鲁肽类药物的强劲优势的同时，一周一次给药有助于增加患者依从性。目前，糖尿病的治疗理念已从以降糖为中心，转变为兼顾降糖获益与心血管结局。因此合理选择降糖药，在优化降糖的同时改善心血管结局，显得尤为重要。

 

CAPTURE研究中国亚组数据表明^[20]，中国T2DM患者中约1/3合并心血管疾病，其中94.9%的患者为ASCVD，而这些患者仅有1.5%处方具有明确心血管获益的GLP-1RA进行治疗。可见临床实践中对心血管保护获益的降糖药的应用仍与指南存在很大差距。

 

不过，CAPTURE研究中的数据来自于2018年12月到2019年12月，彼时仅有部分GLP-1RA的心血管结局试验得出结果。如今，随着循证证据进一步积累，新版《中国2型糖尿病防治指南》对GLP-RA的明确推荐，以及鲁肽类GLP-1RA降糖药心血管适应症的获批，临床医生将会更多地为适用的患者处方该类药物，让患者更早获益，改善预后。

小结

 

作为降糖新秀，GLP-1RA可通过葡萄糖浓度依赖的方式降低血糖，同时减少低血糖风险，并控制体重、降压、降脂，带来多重综合获益。大量CVOT研究表明，包括鲁肽类药物在内的部分GLP-1RA具有明确的心血管获益，开启了糖尿病治疗的局面。而且，这类具有明确心血管获益的药物也得到了国内外权威指南的推荐。如今，利拉鲁肽、司美格鲁肽这两种鲁肽类药物又于我国获批了心血管适应症。未来希望更多的适用的T2DM患者能够尽早用上这类药物，尽早获益，改善生活质量和远期结局。

 

专家简介

窦京涛教授

• 医学博士，主任医师、教授、博士研究生导师

• 中华医学会糖尿病学分会常委兼糖尿病大血管病变学组（筹）组长

• 北京医学会糖尿病学分会主任委员

• 解放军医学科学技术委员会内分泌代谢专业委员会常委

• 中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志、解放军医学杂志、中国糖尿病杂等杂志编委

参考文献：

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