在 2021 年中华医学会呼吸病学年会（第二十二次全国呼吸病学学术会议）上，来自中国医科大学附属第一医院的王玮教授针对阻塞性睡眠呼吸暂停是否会加重慢阻肺病情的问题为我们做了精彩的专题讲座。
1985 年 Flenley DC 首次将阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并慢阻肺称为重叠综合征（Overlap syndrome，OS），也有人将慢阻肺、哮喘合并 OSA 统称为 OLDOSA 综合征（the overlap of obstructive lung disease and obstructive sleep apnea: OLDOSA syndrome），因为这些疾病都是累及气道。
同样是气道疾病，OSA 与慢阻肺存在异同点。二者作为气道疾病，吸烟、肥胖、鼻腔疾病和慢性炎症都是常见的共同危险因素，均存在动态气流受限和气道阻力升高，并且伴有氧化应激和气道炎症。但是 OSA 主要临床表现为打鼾、睡眠呼吸暂停，主要发生于夜间，而慢阻肺则表现为慢性的咳嗽、咳痰、气短；除此之外，OSA 常并发心脑血管并发症，而慢阻肺最常出现的是慢性呼吸衰竭和慢性肺源性心脏病；从诊断角度来讲，OSA 主要依靠多导睡眠监测进行诊断，而慢阻肺诊断的金标准则是肺功能；治疗上，OSA 以无创呼吸机、口腔矫治器、手术为主，而慢阻肺则依靠 GOLD 指南选择相应合适的药物来进行治疗，在短期或终末期出现呼吸衰竭的时候，可以考虑呼吸机治疗。对于慢阻肺患者来说，即使没有合并睡眠呼吸障碍，夜间的血氧变化也需要临床医生的关注。我们来看下面这两个图表（图 1A、B），上图（图 1A）是正常人夜间血氧饱和度的变化，可以看到夜间血氧水平虽然有轻度的下降，但总体来说还处于正常范围内；但对于慢阻肺患者（图 1B）来说，夜间血氧在基线水平已经处于近 90%，一旦入睡以后，尤其遇到快动眼睡眠期（REM），虽然不伴有睡眠呼吸障碍，其血氧饱和度也会出现反复的下降，从而引起病情急性加重，还会引起猝死发生的可能，但是因其发生于夜间，常常容易被忽视。既往有研究报道，「伴夜间血氧饱和度下降」较「不伴夜间血氧饱和度下降」的慢阻肺患者生存率下降，平均生存时间缩短。而本课题组也发现，慢阻肺患者的昼夜血氧变异率与呼吸困难、生活质量和急性发作频率相关，较日间血氧更能反映患者的病情和预后。那么慢阻肺合并 OSA 时夜间血氧水平会如何变化呢？1998 年，本课题组进行的相关研究提示，与觉醒时相比，睡眠时平均血氧饱和度慢阻肺组降低 (3.6 ± 1.4)%，重叠综合征（慢阻肺合并 OSA）组降低 (7.4 ± 1.5)%，这说明当慢阻肺合并 OSA 时，夜间平均血氧饱和度会进一步下降。另外，OSA 的存在对肺功能有没有影响？我们来看看下图这项研究（图 2），在三组数据中，我们看到同样的趋势，随着呼吸暂停低通气指数（AHI）的不断增加，PEF50、PFE25、PEF25-75 均出现下降趋势，提示 OSA 程度越重，对小气道功能的影响也就越重。所以从这个角度来说，当慢阻肺合并 OSA 时，会加重慢阻肺的肺功能变化。图 2（来源：Zerah-Lancner F.Am J Respir Crit Care Med, 1997,156:522-527.）慢阻肺和 OSA 存在一些共同的机制。慢阻肺和 OSA 都和吸烟相关，二者均会引起低氧，低氧进一步导致氧化应激、炎症因子的增加，比如 CRP、IL-6、IL-8 及 TNF-α 等，从而进一步损伤血管内皮、引起动脉粥样硬化和心血管并发症，而这些之间还可以相互作用，形成恶性循环。所以从以下角度，慢阻肺和 OSA 可以相互促进。①小气道的损伤：目前研究也发现，OSA 是引起小气道疾病的独立危险因素; ②二者均可引起炎症和氧化应激，而这两者又可以「雪上加霜」，互相作用；③吸烟是二者共同的危险因素，可以进一步促进氧化应激和炎症；④作为二者共同的高危因素——肥胖，与降低呼吸肌力量、引起 V/Q 失调以及通气受限有一定的相关性；⑤其他一些因素，比如头向体液转移、失眠等也促进了慢阻肺和 OSA 病情的互相加重和互相作用。
我们来看看 OSA 对慢阻肺全因死亡率的影响。2020 年的一项研究调查了慢阻肺、OSA、哮喘三者单纯患病或互相合并患病的一个人群（共 4980 例），研究提示这部分人群 10 年全因死亡率总体来说是 52.8%；但是对于哮喘人群来说，是 54.2%；OSA 是 60.4%；慢阻肺是 63.0%；当慢阻肺合并 OSA 的时候，全因死亡率是 53.2%，反而低于单纯的 OSA 和单纯的慢阻肺。提示当慢阻肺合并 OSA 以后，并没有加重后者的病情。
总体来说，OSA 主要发生夜间，表现为夜间上气道的塌陷，在觉醒的时候，会有一定的神经机制代偿，所以在白天并不发生。我们来看一下昼夜膈肌电活动的比较（图 3），最左边这一组是慢阻肺患者，从左到右是从觉醒进入到睡眠状态，我们可以看到其膈肌肌电活动出现了明显的下降，所以在夜间慢阻肺患者往往会出现通气不足。最右边这组数据是 OSA 患者，其从觉醒进入到睡眠过程中，整个表现恰恰与慢阻肺患者相反，进入到睡眠中以后，膈肌电活动明显增强，这是由于上气道出现了塌陷，膈肌肌电代偿性增强，来保持呼吸的有效性。当慢阻肺合并 OSA 时，从图中我们可以看到重叠综合征患者从觉醒进入到睡眠时，昼夜膈肌肌电的活动并没有出现太大的变化，说明合并 OSA 以后，后者使睡眠中膈肌肌电活动代偿性增强，弥补了慢阻肺患者夜间膈肌肌电活动的下降。因此，当慢阻肺合并 OSA 时，不仅没有加重慢阻肺原有的病情，反而带来一定的益处。图 3（来源：He B-T, et al. Thorax 2017;72:256–262.）我们再来看看这两项研究（图 4），左图纵坐标是慢阻肺患者肺气肿的程度，右图纵坐标是慢阻肺患者气陷闭的程度，横坐标均为呼吸暂停低通气指数（AHI）。我们可以看到，随着 AHI 的不断增加，慢阻肺的肺气肿程度是下降的、气体陷闭的程度也是下降的，说明对于慢阻肺患者来说，其肺气肿程度越重、气体陷闭的程度越重，AHI 却是越低的，提示肺气肿和气体陷闭有稳定上气道减少 OSA 发生的作用。下面这组数据，亦给我们带来了新的思考（图 5）。图中展示了两组不同的人群，第一组是慢阻肺不合并 OSA，也就是单纯慢阻肺患者，第二组是重叠综合征患者。图中纵坐标代表的是夜间血氧饱和度下降的次数 ODI，可以看到合并 OSA 以后，ODI 明显增加。那么按照这样的夜间血氧的变化，我们可以想象，重叠综合征患者的心功能不全应该是进一步加重的，但实际上经过比较之后，合并 OSA 并没有加重 COPD 患者心功能不全的风险。一方面可能由于样本量偏小，另一方面这些人群中合并的 OSA 往往是中度的 OSA，其带来的代偿很可能抵消了慢阻肺的损伤，所以慢阻肺合并 OSA 并未加重心功能不全。图 5（来源：International Journal of COPD. 2016,11:1823–1834.）
综上所述，OSA 患者在睡眠中存在呼吸中枢的代偿性反应，而慢阻肺的过度充气又可以稳定上气道，所以重度慢阻肺合并轻/中度 OSA 的时候，由于这种代偿作用增加，血氧的下降并不一定明显，所以一些重叠综合征终末期的患者的临床结局往往好于单纯的慢阻肺患者，说明慢阻肺和 OSA 之间也可以互相获益，并不是合并 OSA 一定会加重慢阻肺病情，这与合并 OSA 的严重程度是密切相关的。
在临床上，对于重叠综合征的诊断要结合两种疾病的诊断标准进行，ATS/ERS 指南强调，轻度慢阻肺合并肺动脉高压者需要做多导睡眠监测、伴有肺动脉高压的 OSA 患者常伴有慢阻肺，这些人群是需要我们临床特殊关注的；另外，如果夜间氧疗的慢阻肺患者出现了晨起的头痛，需要进行多导睡眠监测来明确是否有合并症的存在，对于 GOLD I 期或 II 期的慢阻肺患者，如果有睡眠呼吸暂停的临床症状，即使很轻微，也需要进行多导睡眠监测。换句话说，以上情况可以提示临床慢阻肺和 OSA 可能合并存在。因为它们都表现为气道疾病，在临床上由于症状的不特异性往往被忽视，由于 OSA 是在夜间发生，如果不仔细观察，往往容易被漏诊。在中重度慢阻肺患者中，性别、年龄、颈围、Epworth 评分均不能很好地预测 OSA 存在。台湾有学者发现如果并发了高血压、心血管并发症、糖尿病，常常提示慢阻肺合并 OSA，需要进行甄别。另外，对于夜间血氧饱和度的监测，也有助于判别 OSA 的并存与否。如果夜间监测到血氧饱和度的间断下降，往往可能和呼吸暂停的出现密切相关，提示慢阻肺患者可能并存 OSA，需要进行相关的检查来确定诊断。合并 OSA 并不一定加重慢阻肺病情。慢阻肺的表型不同，比如说慢支型、紫肿型，其治疗方法也不同，而对于 OSA，表型不同、程度不同，治疗原则也不同，所以当二者并存形成重叠综合征的时候，合并后的互相影响也不同，与疾病严重程度有关。基于此，对于重叠综合征的治疗原则应该是分层治疗。
如果患者是以 OSA（中重度）为主，慢阻肺很轻（轻度），主要治疗睡眠呼吸暂停，以无创通气治疗为主，按照 GOLD 方案治疗慢阻肺和监测、预防慢阻肺的急性加重。如果是以慢阻肺（中重度）为主，而 OSA 很轻（轻度），可以以治疗慢阻肺为主，达到减少慢阻肺急性加重、提高生活质量、延缓慢阻肺进展的目的；有夜间低氧、呼吸衰竭的患者，则进行无创通气或者是氧疗。如果同时存在中重度慢阻肺和 OSA，则需要强化对两种疾病的联合治疗，来保证患者的通气量和对氧的需求，预防、减少和治疗合并症。所以总体来说，重叠综合症的治疗要结合以上情况分层治疗。首先是无创气道正压通气治疗，是最常用的治疗方法。它可以减轻睡眠时的低氧血症和高碳酸血症，同时也可以改善睡眠质量，改善健康相关的生活质量。那么总体来说，持续气道正压通气治疗是中重度 OSA 的一线选择，而多数中重度的 OSA 合并慢阻肺，可以在家庭及时使用正压通气治疗。但是，如果重叠综合征中是重度的慢阻肺或者有复杂的并发症，应该在睡眠中心由专业人员进行压力滴定，在应用之初教会患者如何应用正压通气治疗，并且进行密切追踪和随访，及时解决出现的相关副作用，以保证患者治疗的依从性。所以，对于重叠综合征的无创正压通气治疗是需要密切追踪和随访的。有研究表明，治疗 OSA 确实可以明显降低慢阻肺相关并发症急性加重的频率和病死率。Singh 等人的研究探讨了无创正压通气治疗对于重叠综合征患者疗效，研究者选取了初次治疗的 319 例重叠综合征患者，经过 1 年的随访发现，初始应用无创正压通气治疗的重叠综合征患者，慢阻肺相关的住院率降低，但是对于全因住院率及急诊的就诊次数并没有明显改善。另有研究表明，无创通气的应用更有助于重叠综合征中合并高碳酸血症的患者。因此，对于重叠组合征伴有高碳酸血症的患者，可以优先考虑无创正压通气的治疗。其次就是氧疗。氧疗可以改善白日有严重低氧血症的 COPD 患者的睡眠质量和死亡率，夜间氧疗有可能会加重睡眠时的低通气，但睡眠相关的高二氧化碳一般不加重白日高碳酸血症和酸中毒。但是也有学者发现，对于 20 例重叠综合征患者，给予 4 L/min 的氧疗，发现夜间低氧有改善，但呼吸暂停时间由 25.7 s 延长到 31.4 s，PCO2 则由 52.8 mmHg 增加到 62.3 mmHg。所以，建议重叠综合症患者应用整夜氧疗时应与 CPAP 或其他无创通气联合。第三就是控制体重。控制体重对于 OSA 和肥胖的患者都是有益的，但是对于慢阻肺患者，体重过低则意味着高病死率，所以目前尚无证据推荐重叠综合症患者要减轻体重。但是对于慢阻肺程度不重的患者来说，适当的饮食和运动计划是有益的。第四就是药物治疗。针对慢阻肺的药物治疗，如长效支气管扩张剂如 LABA、LAMA，均可能改善慢阻肺相关的夜间症状如气短、咳嗽、喘憋，但不能明显改善患者的睡眠质量。而一些呼吸兴奋剂，如安宫黄体酮、乙酰唑胺等，已不再作为重叠综合征治疗的选择。对于有失眠症状的患者在选用镇静药时需慎重，如苯二氮桌类和苯二氮卓类受体激动剂，避免其呼吸抑制作用和加重睡眠呼吸暂停程度。其他治疗建议：对于吸烟的人群，强力提倡戒烟。由于呼吸康复可以改善慢阻肺的骨骼肌力量、生活质量、睡眠质量，也能改善 OSA 患者的 AHI、白日嗜睡、睡眠质量，因此在条件允许的情况下，可以在医生指导下开展呼吸康复治疗。当慢阻肺合并 OSA 时，并不一定使病情加重，所以在诊治过程中不能「一刀切」，需要根据疾病的程度进行分层分析，进而选择合适的治疗。
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