▎药明康德/报道
2002年7月1日晚9时35分，德国乌伯林根（Überlingen）上空爆出的一团火球，让这个宁静的边陲小镇猛然惊醒——一架图-154M客机与一架波音757货机发生了惨烈的空中碰撞，包括双方机组成员在内，此次空难共导致71人遇难。调查结果表明，空管人员的错误指令，让这两架飞机划出了致命的交汇点。 为了确保航班的安全运行，空中交通管制系统需要对每一架飞机做详尽的指挥，告诉它们在何时、于何地、该采取怎样的行动。一旦系统处置不当，就有可能酿成大祸。对于人体而言，情况同样如此——人体细胞需要控制基因表达的时间、位置以及顺序，所有这些均由染色质调控系统负责，这里出了问题，就有可能引发疾病。染色质调控系统所蕴藏的奥秘，让坐落于美国马萨诸塞州剑桥市的Foghorn Therapeutics公司深深着迷，他们希望通过靶向这个系统，为治疗癌症等严重疾病带来另一种解决方案。 在本次专访中，药明康德内容团队邀请到了Foghorn总裁兼首席执行官Adrian Gottschalk先生，他关于染色质调控系统的深刻洞见，将为我们打开一扇通往新疗法世界的大门。在细胞的细胞核内，DNA长链缠绕在组蛋白上，共同组成紧密的染色质。正如想知道一本书里都写了些什么，你首先得把书打开，同理，只有在染色质松开后，基因才可以被“读取”，进而制造基因所编码的蛋白质。染色质调控系统恰恰提供了调控基因表达的重要机制，通过给染色质“松绑”并允许基因表达，这个系统协调着相关分子（负责打开和关闭基因）的所作所为。 病理状态下的染色质异常调控与很多疾病有关。人们已发现，超过25%的癌症在该系统的一个关键组成部分，即染色质重塑器（chromatin remodeling machine）上发生了突变。此外，最新癌症基因组图谱研究还揭示，在大约三分之一的癌症中，转录因子（该系统另一个重要组成元素）发生了突变或过度表达。在G7成员国里，与染色质失调相关的疾病影响了约250万癌症患者。此外，很多神经疾病、自身免疫性疾病和其他严重疾病也与这种失调密切相关。” 图片来源：OpenStax [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)]为了精准地靶向染色质调控系统，Foghorn打造出了自己的专有产品平台，在介绍它之前，我们先来看一个故事，这个故事与一个实验室发现有关。 Foghorn有两位科学创始人，一位是年轻有为的Cigall Kadoch博士，另一位则是发育生物学大牛、美国科学院院士Gerald Crabtree教授。在斯坦福大学做博士课题时，Kadoch师从的正是Crabtree教授。▲Cigall Kadoch博士（左）与Gerald Crabtree教授（右）（图片来源：Foghorn Therapeutics公司官网）读博期间，Kadoch有两篇非常重要的论文。第一篇论文发表在Cell上，阐述了一个“染色质重排复合体”的基因突变，会导致罕见的滑膜肉瘤， Kadoch博士和Crabtree教授师徒两人是这篇论文的唯二作者。第二篇发表在Nature Genetics上的论文，则进一步阐述了这些复合体导致癌症的机理。由于Kadoch博士的发现，人类首次意识到，一种叫做BAF复合体的结构一旦出现缺陷，就会导致20%的人类癌症。 博士毕业后，Kadoch博士在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）有了自己的实验室，并一头扎进了BAF复合体的研究中。随着基因组数据的越发普遍，人们开始意识到，之前默默无闻的几类基因，对于癌症有着极大的影响。其中，研究人员尤其惊讶地发现，大量涉及表观遗传学调控的基因突变在这个过程中起到了重要作用。 BAF复合体正是一类可以对基因进行表观遗传学调控的蛋白复合体。它能控制DNA关键区域的“开”和“关”，从而确保正确的基因能在正确的时间得到表达。一旦出现突变，它就会错误地激活不该激活的基因，引发一系列不良后果。Kadoch博士等人后来发现，BAF复合体有一个独特的亚基SS18，一旦这个亚基出现突变，就会导致癌症。过多的突变SS18进入细胞内，会导致细胞的癌变；反之，若大量正常的SS18被引入细胞，则能在复合体中取代突变的SS18，控制细胞癌变的进展，甚至当场杀死癌细胞。 这一发现所蕴含的临床应用潜力，引起了医药界和投资机构的普遍关注，以此为契机，2016年，Kadoch博士等人创立了Foghorn，希望将实验室中的发现转化为治疗各种疾病的具体疗法。以两位科学创始人的专业洞见和丰富经验为基石，Foghorn逐步开发出了一个集成型、可扩展的平台，以支持高通量的药物发现和开发工作。这个平台有一个很形象的名字——“基因交通管制”（Gene Traffic Control™）。 以“基因交通控制”产品平台为抓手，Foghorn能够以前所未有的方式靶向染色质调控系统。“一旦你对影响疾病的遗传因素有了更深入的认识，那么你距离找出病因和解决问题就更近了一步。染色质调控系统及其周围存在着数量惊人的突变，而我们对这个系统已有了较为深刻的理解，” Gottschalk先生说，“之前也有人曾经尝试对染色质调控系统某些部分进行药物治疗，却苦于缺乏对整个系统如何运作的深入了解。相比之下，这个专有产品平台能够让我们更好地研究相关知识，进而开发可行的靶点和潜在的候选药物。” Foghorn如今已有了一整套生物物理、生物化学及其他与细胞相关的检测方法，以寻找能够应用于小分子药物开发的化学物质。能够用如此系统的方式研究和靶向染色质调控系统，这在全球是独一无二的，也让Gottschalk先生倍感自豪。他同时指出，Foghorn不同凡响之处不仅仅局限在技术层面，还因为它所靶向的目标目前尚无对应药物。他强调，不能把这项工作和基因编辑混为一谈，这里所做的只是在给调控基因的系统“下药”。 谈及研发管线，Gottschalk先生表示选择很多，因为染色质调控系统“靶点丰富”。“我们目前正处于临床前的发展阶段，并将于明年投入临床。我们正在快速推进10多个项目，涉猎广泛，包括常见/罕见癌症在内。” Foghorn的目标是打造成一个生物技术综合性平台。“从发现到临床，再从临床到商业化，每一步都是一种文化演变，” Gottschalk说，“我们必须不断地向自己提问，敢于挑战权威，在实现目标的同时保持核心价值。” 对于创业公司来说，如何才能更好地成长？Gottschalk先生讲到了一个关键因素——合作。“我们这样的初创公司经常需要对所做的事情进行快速调整。（在这方面，）药明康德是我们重要的合作伙伴之一，与药明康德的合作能让我们快速和灵活地匹配合适的团队，从而给公司的快速成长提供了有力保证。” 开发创新药物殊为不易，Gottschalk先生并不讳言面临的挑战，他认为主要障碍有两个：一，在无先例可循的情况下，如何使专有药物发现平台产业化；二，如何找出有望成药的化学物质。 尽管道险且长，但对于Foghorn的未来，Gottschalk先生非常乐观。“我们的计划是在未来5年的某个时候进入商业阶段，”他笑着说，“从事生物技术工作的美妙之处在于，我们有很多机会为人类带来巨大改变。我的确认为Foghorn在染色质调控领域处于领先位置，我很感谢能够拥有这个机会。每一天，我都对正在做的工作异常兴奋。” 彩虹总在风雨之后。“我个人认为Foghorn正在为抗癌疗法的第四次浪潮开辟道路，我希望我们的努力能够对癌症和其他严重疾病产生持久性影响，并且相信我们的独特方法将有助于实现这一目标。” Gottschalk先生如是说。 点击文末“阅读全文/Read more”，即可阅读英文访谈全文。参考资料：
[1] Foghorn® Therapeutics’ Gene Traffic Control Product™ Platform: Regulating Gene Expression to Fight Intractable Disease. Retrieved October 30, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/foghorn-therapeutics-gene-traffic-control-product-platform-regulating-gene-expression-to-fight-intractable-disease/
[2] 32-Year-Old Professor Raises $50 Million To Make Drugs To Control Genes. Retrieved Mar 13, 2018, from https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2018/03/13/32-year-old-professor-raises-50-million-to-make-drugs-to-control-genes/#682a95214fd1
[3] Kadoch, C. and Crabtree, G.R. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell，DOI:10.1016/j.cell.2013.02.036
[4] Kadoch, C., et al., (2013). Proteomic and bioinformatic analysis of the mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. Nature Genetics ,DOI:10.1038/ng.2628
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