EMBO J：如何抑制肠道良性肿瘤癌变？科学家发现两个关键抑癌基因！

肠道良性肿瘤的癌变速度加快，与两个抑癌基因——Nedd4和Nedd4l的突变有关，该研究工作由弗朗西斯·克里克研究所的科学家们完成，并发表在《EMBO Journal》期刊上。

DOI: 10.15252/embj.2019102771

研究者利用RNAScop原位杂交(in situ hybridisation,ISH)，发现Nedd4主要表达在隐窝干细胞区，而Nedd4l均匀分布于隐绒毛轴，两个基因表达的酶蛋白——神经元前体细胞发育下调蛋白4(Neuronal precursor cell developmentally downregulated protein 4, NEDD4)和同源蛋白NEDD4L可以抑制Wnt通路，后者在细胞生长和测定中有重要作用。

Nedd4和Nedd4l的缺失可促进肠隐窝增殖

之后，研究者移除小鼠和肠道器官中的Nedd4和Nedd4l基因，发现这两种基因的长时间缺失，会促进肠干细胞 (The intestinal stem cell, ISC）和隐窝（crypt）的增殖，此外，研究者移除了良性肿瘤中的Nedd4和Nedd4l基因，发现肿瘤会产生更多干细胞，且癌变速率明显加快。

NEDD4/ NEDD4L介导的Wnt通路调控机制

机制上，NEDD4和NEDD4L均通过靶向LGR5受体和DVL2，进行蛋白酶体和溶酶体降解，从而负调控Wnt/β-catenin信号。第一作者Laura Novellasdemunt指出，通过了解这两种基因的缺失对肿瘤的影响，以及它在癌症进化中的重要性，有助于进一步探究可减缓肿瘤发展的新疗法，如阻断Wnt通路。

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参考资料：

[1] Two genes slow down the development of intestinal tumors

[2] NEDD4 and NEDD4L regulate Wnt signalling and intestinal stem cell priming by degrading LGR5 receptor