神经综述：自身免疫性脑炎继发癫痫风险的研究进展

自身免疫性脑炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一类针对特定神经元抗原引起的体液或细胞免疫反应所致的脑炎，根据抗体分布分为神经元表面抗体和神经元细胞内抗体，既往研究表明神经元表面抗体具有直接的致病作用，而细胞内抗体则通过CD4+/CD8+T细胞介导的毒性作用致病。根据致病机制不同，尽管各种脑炎部分临床症状重叠，但预后不同。在AE急性期，癫痫发作是一种非常普遍的症状，部分患者发展为癫痫持续状态（Status epilepticus，SE），是脑炎急性神经功能紊乱的表现。癫痫是一种慢性神经系统疾病，定义为至少一次非诱发性癫痫发作和具有持续的致痫倾向。AE继发癫痫可能是由于脑炎急性期后持续炎症过程所致，也可能由急性期免疫炎症过程消退后神经元网络发生不可逆转变引起。目前关于AE发展为癫痫的风险知之甚少，因此本文就不同类型抗体介导AE继发癫痫作一综述。

01

自身免疫性癫痫定义

Delezenne C在119年前提出自身免疫因素可能导致癫痫形成的假说，在20世纪60-70年代，Mihailovic等通过将特异性抗体注入猫和猴的脑室和脑中产生过度兴奋和癫痫样症状，进一步证实该假说。近20年来，越来越多的研究表明中枢神经系统炎症和免疫机制参与癫痫形成，包括糖皮质激素对一些难治性癫痫有效；自身免疫性疾病患者较普通人群具有更高的癫痫风险；免疫相关基因与部分类型癫痫相关等。

2014年，国际抗癫痫联盟（ILAE）制定了新的癫痫定义，要求“至少两次间隔>24 h的非诱发性（或反射性）发作；一次非诱发性（或反射性）发作，并在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当（至少60％）。2017年，ILAE对癫痫的新分类引入了“癫痫免疫病因学”的概念，自身免疫性癫痫定义为“直接由自身免疫性疾病引起且癫痫发作是核心症状”。因此，Geis等提出AE非急性期至少随访1年后仍出现癫痫发作或需要长期抗癫痫治疗才可考虑为自身免疫性癫痫，在急性期或者随访期间出现的癫痫发作应该考虑为自身免疫性癫痫发作。癫痫发作在抗体介导的脑炎急性炎症激发阶段非常频繁（33％-100％），取决于抗原类型，但大多数患者脑炎好转后无癫痫发作。

02

炎症、免疫机制与癫痫

动物模型中，激活癫痫或癫痫持续状态靶点可迅速引发癫痫发作和传播区域内炎症介质的快速募集。癫痫发作、炎症、神经元抗体均可引起突触功能障碍和过度兴奋，其中炎症可通过多种转录或非转录途径引起癫痫发作及癫痫发生，而抗体介导的脑炎，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（Leucine-rich gliomainactivated-1，LGI-1）或抗γ-氨基丁酸受体B（γ-aminobutyric acid receptor B，GABABR）脑炎则通过与受体特异性结合引起突触功能障碍及兴奋性增高从而导致癫痫发作，其中炎症机制在抗体介导脑炎的参与程度尚不清楚。

抗神经元表面抗体相关性脑炎中，抗体与表位结合并可能诱导同源抗原的结构和功能的改变，而在神经元细胞内抗体相关性脑炎中，抗体不能与抗原表位结合，主要是通过细胞毒性T细胞机制致病。以抗NMDAR脑炎和抗Hu抗体脑炎为例，二者分别代表神经元表面抗原相关性脑炎和神经元细胞内抗原相关性脑炎。在啮齿动物脑组织透化增加的免疫荧光研究中，NMDAR抗体免疫标记呈类神经纤维样模式，而Hu抗体细胞免疫标记呈离散模式。在培养的神经元中发现，NMDAR抗体可以与神经元表面靶抗原结合，而抗Hu抗体不能与细胞内抗原结合。抗NMDAR脑炎患者尸检结果发现脑组织存在中度浆细胞为主的炎症浸润，IgG沉积物和小胶质细胞增殖，而没有T细胞介导的神经元丢失。相反，在抗Hu抗体相关性脑炎中发现了广泛的神经元丢失和炎症浸润，T细胞可能通过穿孔素和颗粒酶机制直接作用于神经元导致其变性。

03

抗神经元表面抗体与癫痫

抗NMDAR脑炎是年轻患者中最常见的自身免疫性脑炎。在抗NMDAR脑炎中，相较于女性和12岁以下患者，癫痫发作在男性患者中常常作为首发症状出现。一项研究通过随访109例抗NMDAR脑炎患者发现，随访2年及以上的患者均无癫痫发作，其中，急性期无癫痫发作的患者在随访期间均未出现癫痫复发，而80％急性期伴有癫痫发作的患者在起病6个月后无癫痫发作。该研究发现短期（<3个月）和长期（>3个月）AEDs治疗控制癫痫发作无明显差异，因此认为抗NMDAR脑炎不需要长期AEDs治疗，同时也不支持常规使用AEDs预防急性期后癫痫复发。近期另外一项研究也支持该结论，且表明年轻的抗NMDAR脑炎患者癫痫发作往往是自限性的。儿童和幼儿是癫痫易感人群，不伴有缺氧、感染等并发症的抗NMDAR脑炎患者几乎不发展为癫痫。抗NMDAR脑炎患者脑实质炎症细胞浸润轻微，神经元缺失也较少，约30％急性期出现皮质、皮质下或小脑区域的局灶性或多灶性信号异常，但核磁共振（MRI）随访未发现永久性脑实质损害。以上证据进一步支持抗NMDAR脑炎继发癫痫风险较小。尽管抗NMDAR脑炎癫痫发作控制效果较好，但不能忽视免疫治疗的重要性，大量研究表明，控制脑炎症状的是主要是免疫疗法。一项回顾性研究中，VGPC复合物抗体（Anti-VGPC-complex antibodies）阳性的患者单独使用AEDs仅23.5％的患者无发作，而免疫治疗组中61.5％的患者无发作。

LGI-1脑炎是第二常见的自身免疫性脑炎，面臂肌张力障碍型癫痫（Faciobrachial dystonic seizure，FBDs）表现为短暂性（通常1-2s）、累计面部及肢体的单侧肌张力障碍样发作，频率可超过100次/d。FBDs发作被认为是出现边缘叶脑炎症状的前期阶段，且在抗LGI-1脑炎病程中，单纯FBDs阶段以FBDs发作和局灶性癫痫发作为主，而在边缘叶脑炎阶段，FBDs常合并认知障碍伴有局灶或全面性癫痫发作。有研究发现，FBDs起源于运动皮层，而其他类型癫痫发作和认知损害则起源于中央-颞区，癫痫发作频率与内侧颞叶硬化程度相关。在抗LGI-1脑炎中，大多数患者认知功能改善之前癫痫发作已得到控制，经过2年的随访发现，71％未接受抗癫痫治疗和14％接受抗癫痫治疗的患者无癫痫发作，其余15％患者尽管接受抗癫痫治疗，但仍长期出现癫痫发作。

癫痫发作和癫痫持续状态最常见于GABAAR、GABABR和LGI-1介导的AE急性期。关于抗GABAAR脑炎的研究有限，未成年患者急性期常表现为全面性癫痫发作，成人以局灶性发作为主。在一项研究中，6例抗GABAAR脑炎患者，5例急性期出现癫痫持续状态，2例患者癫痫持续状态期间因败血症死亡，1例儿童患者未接受免疫治疗，尽管病情部分缓解，随访3年期间仍需长期使用左乙拉西坦预防癫痫复发。

GABABR相关性脑炎最早由Lancaster等描述，常表现为早期、显著的边缘性癫痫发作。近期一项研究发现，11例抗GABABR脑炎，1例（9.1％）在出院后4个月出现癫痫复发。另外一项中，11例患者中1例（9.1％）在第6个月死于癫痫持续状态。

部分急性播散性脑脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）患者可伴有全面性和局灶性癫痫发作（11％-43％），其他自身免疫性脱髓鞘综合征如临床孤立综合征（Clinically-isolated syndromes，CIS）患者主要以全面性癫痫发作为主（0％-14％）。关于这些患者发生癫痫风险的研究较少，在部分ADEM和CIS患者中可检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）的抗体。Hino-Fukuyo等随访7例ADEM患儿，其中有3例首次发病时伴有癫痫发作，1例发展为癫痫，然而癫痫与首次发病之间间隔15年，因此不清楚两者是否存在联系。最近一项研究认为，MOG阳性的ADEM未成年患者复发率更高，且更容易发展为癫痫。

04

抗神经元细胞内抗体与癫痫

20世纪80至90年代，在少数癌症引发的疾病中发现一些针对CNS特异性抗原的免疫应答称为副肿瘤综合征，这些免疫应答是通过T细胞介导的毒性作用导疾病产生，伴有抗神经元细胞内蛋白抗体，尽管这些抗体本身不具有致病性，但它们是该疾病的有用生物学标志物，表明神经元蛋白的自身免疫反应可导致严重的脑病。常见的神经元细胞内抗原包括抗神经元胞核I型抗体（ANNA-I）/抗Hu抗体、抗Ma2抗体等，常导致副肿瘤性边缘叶癫发作。由于此类疾病大多预后不良，且同时需要监测和治疗癌症，此类研究极少。

在1％的健康人和80％的l型糖尿病患者中可检测到抗GAD抗体，而在自身免疫性神经系统疾病如边缘性脑炎中可检测到高滴度的GAD抗体，当患者出现神经症状时检测到滴度常常是糖尿病患者的100-1000倍。（2％-3％）成人和（6-7％）未成年癫痫患者中也可检测到GAD抗体。抗GAD脑炎相关性癫痫对抗癫痫治疗反应差，对糖皮质激素等免疫治疗只有中度反应。在一项回顾性研究中，13例抗GAD脑炎患者仅1例停止免疫抑制治疗后癫痫无发作。

05

其他脑炎

Rasmussen脑炎（Rasmussen’s encephalitis，RE）是一种罕见的神经系统炎症性疾病，其特征为进行性一侧大脑半球萎缩和药物难治性癫痫。主要影响儿童和青少年，平均发病年龄为6-8岁。其发病机制尚不明确，目前认为可能是MHCI I类T细胞介导的细胞毒作用特异性攻击神经元和星形胶质细胞州，曾在该病中检测出谷氨酸受体3（Glutamate receptor 3，Glu-R3）、α-7烟碱乙酰胆碱受体抗体等，随后研究发现这些抗体仅存在于少数RE中，因此不具有特异性。神经病理研究发现RE患者大脑皮质多灶性炎症、神经元丢失和神经胶质细胞增生，特征性炎症表现包括神经周围淋巴细胞浸润，血管周围T细胞聚集和噬神经细胞现象。小胶质细胞和星形胶质细胞与神经元损伤和癫痫发生有关。早期癫痫发作通常以局灶性或单侧性为主，随后演变为多灶性癫痫发作、癫痫持续状态。RE抗癫痫治疗无效，免疫抑制治疗（如大剂量甲强龙、静脉注射免疫球蛋白等）治疗效果差，约70％-80％的患者可通过功能侧大脑半球切除实现长期有效的控制癫痫发作。

新发难治性癫痫持续状态（New-onset refractory status epflepticus，NORSE）是一种临床表现，指既往无癫痫病史或相关神经系统疾病，排除急性中毒、代谢等病因，首次发病呈难治性癫痫持续状态。约50％可找到明确病因，其中2/3为自身免疫性脑炎所致，已检测到的抗体如抗NMDAR抗体、抗GAD65抗体、抗Hu抗体等。NORSE总体预后较差，一项研究中，约80％患者发展为癫痫，且大多数为药物难治性癫痫。

06

结语

癫痫发作是AE急性期常见的临床表现，大多数伴有癫痫发作的AE患者对免疫和抗癫痫治疗有效，不需要长期抗癫痫治疗。在AE中引起持久性癫痫发作的倾向依赖于驱动免疫应答的机制，包括从细胞毒性T细胞介导的脑炎（细胞内抗原）中的高度易感性到神经元表面抗原介导的脑炎中度或几乎没有易感性，而在神经元表面抗原介导的脑炎中，癫痫发作的严重程度和发生癫痫的可能性根据抗原而不同。

癫痫杂志  2018年5月第5卷第3期

作者：邓阳燕 陈阳美（重庆医科大学附属第二医院神经内科）