自从第一个 CAR-T 细胞疗法药物上市以来,近几年 CAR-T 领域的发展势如破竹突飞猛进,巨头们与独角兽们在这一赛道上齐头并进,行业整体态势欣欣向荣。CB Insights China 前期也已发布了 2020 中国 CAR-T 企业榜单,遴选出了 24 家中国 CAR-T 企业的佼佼者。但是,CB Insights China 在与众多 CAR-T 领域创业者的交流过程中发现,他们无一例外地都提到一个相似的隐忧——革命性肿瘤新疗法的出现可能会彻底颠覆 CAR-T 行业。那么,与 CAR-T 几乎同时起步、近年来愈加炙手可热的 NK 细胞疗法是否有具有成为颠覆者的资格呢?
图 | NK 细胞(黄色部分)攻击肿瘤细胞(红色部分)图示(来源:Science)到目前为止,T 细胞疗法一直是癌症免疫治疗的主流方向。然而,一般认为 NK 细胞在抗肿瘤免疫中也发挥着重要作用,特别是 NK 细胞可以通过消除具有高转移潜力的循环肿瘤干细胞来预防肿瘤的转移。并且,由于实体肿瘤有下调 MHC-I 的倾向,会大大降低 T 细胞的功效,而 NK 细胞则可为这种情况提供一层安全机制。近年来 NK 细胞疗法作为一种可行的治疗平台已经被越来越多地研究,成为了仅次于基于 T 细胞疗法的免疫新星。
图 | NK 细胞疗法科研与商业化关键节点(来源:公开资料,Frontiers in Immunology,CB Insights China 整理)相较于 CAR-T 细胞疗法,NK 细胞疗法可补足相关劣势。NK 细胞疗法可以靶向多种致病性抗原,具有更强的细胞毒性;并且可以被更好的控制,可以极大地减轻细胞因子风暴的风险;此外 NK 细胞来源广,并不需要依赖患者自身特异性免疫细胞。
图 | NK 细胞疗法主要流程(来源:公开资料,CB Insights China 整理)NK 细胞可以直接从供体的脐带血或外周血中提取,或使用干细胞培养生成。在使用 NK 细胞进行治疗时分为两条大路径,一些生物医药公司正在研究使用未修饰的 NK 细胞作为癌症疗法,而其它则是利用基因工程为 NK 细胞加上特异性的 CAR,以使其在靶向和杀死癌细胞的同时降低对人体的伤害。
图 | 强化 NK 细胞效果的策略(来源:公开资料,Frontiers in Immunology,CB Insights China 整理)目前强化 NK 细胞疗法效果主要路径如上图所示,各公司采用的路径也大相径庭。CB Insights China 筛选了全球主要 NK 细胞疗法玩家,并选取了部分公司进行 NK 细胞疗法相关研发管线进展剖解。
图 | 全球 NK 细胞疗法主要玩家(来源:各公司官网,CB Insights China)
部分头部公司 NK 细胞疗法相关研发管线进展剖解
NantKwest
NantKwest 是一家致力于通过 NK 细胞疗法来治疗癌症和病毒诱发的传染病的免疫治疗公司。其主要产品有三大系列:高表达高亲和力的 CD16 受体的 haNK 细胞产品、高表达特异性 CAR 的 taNK 细胞产品以及结合两者优势的 t-haNK 细胞产品。
图 | haNK 细胞攻击肿瘤细胞(来源:NantKwest,CB Insights China)haNK 细胞提升单抗治疗效果(抗体介导)。我们所熟知的曲妥珠单抗、利妥昔单抗等单抗均通过抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)来杀伤肿瘤细胞,单抗的 Fab 端识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原,NK 细胞表面的 CD16 受体与单抗 Fc 端结合,从而激活NK细胞杀伤肿瘤细胞。所以单抗的抗肿瘤作用一大的主要原因便是 NK 细胞的 ADCC 作用,而如何提高单抗 Fc 端介导的 NK 细胞激活能力就成为了提升单抗疗效的主要研究方向。但是由于 ADCC 的主要效应细胞 NK 细胞的 CD16 受体分布不均匀以及亲和性低等问题,这些单抗往往只对少数人有效(20%)。haNK 通过修饰 NK 细胞以表达高亲和力的可以结合抗体 Fc 端的 CD16 受体,以提高 NK 细胞的 ADCC 作用,从而增强针对癌细胞的广谱抗体的治疗功效。
致力于开发干细胞衍生的 NK 细胞并将其作为抗癌药物。Glycostem Therapeutics 是一家来自荷兰的细胞治疗公司,oNKord 是公司正在开发中的用于输注的 NK 细胞制剂,用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。在临床一期试验中,通过从脐带血中扩增、分化 NK 细胞后回输给老年急性髓系白血病患者,验证了其产品的安全性及有效性。输注的 NK 细胞成功抵达骨髓,并且在没有任何外加细胞因子的条件下发育成熟。oNKord 针对急性髓性白血病和多发性骨髓瘤的二期研究计划于2020年第二季度进行。干细胞衍生之外,铺开多种 NK 细胞疗法的开发管线。在干细胞衍生 NK 细胞领域取得积极进展之后,进一步衍生布局 CAR-NK 细胞与 TCR-NK 细胞领域。其中针对直肠癌与白血病的 CAR-NK 产品研发已进行到临床前研究阶段;针对恶性胶质瘤的 CAR-NK 产品处在早期开发阶段;TCR-NK 产品也处于早期开发阶段。
公司 NK 细胞疗法有两大方向。一是通过特殊的培养方法方法从健康人外周血获得具有强大杀伤与存活力的记忆性NK细胞,二是通过诱导多能干细胞分化,并进一步通过基因工程使其表达具有高亲和力、不可脱落 CD16 Fc 受体的 NK 细胞,以增强其与肿瘤靶向抗体的结合。进展最快的干细胞分化产品 FT516 已被 FDA 批准进行单一疗法治疗急性髓系白血病、与 CD20 定向单克隆抗体联合治疗晚期 B 细胞淋巴瘤的一期试验。此外,与多种单抗(包括 PDL1-、PD1-、EGFR- 和 her2)联合治疗实体瘤的一期临床试验也已被批准。
公司业务覆盖免疫检查点抑制剂、靶向肿瘤抗原、肿瘤微环境抑制因子三大方向。广谱免疫检查点抑制剂与阿斯利康合作的在研产品有 Monalizumab、Anti-Siglec-9、IPH-25,其中最快的 Monalizumab 已到临床二期。针对表达 NK 细胞和髓样细胞上的检查点,增加抗肿瘤效应细胞库并产生更大的抗肿瘤反应。靶向肿瘤抗原产品中与 Sanofi 合作的 IPH61 是一种双特异性NK细胞接合剂,可以使 NK 细胞通过识别 NKp46 杀死肿瘤细胞。NKp46 是在所有自然杀伤细胞上表达的激活受体。它是人类NK细胞最具体的标记,在其肿瘤细胞识别中起主要作用。NKp46 双特异性 NK 细胞接合剂的一个臂与肿瘤细胞表面的抗原结合,另一臂与 NK 细胞上的 NKp46 受体结合。引导 NK 细胞活化并特异性杀死肿瘤。除了激活 NK 细胞之外,公司在抑制 NK 细胞表面的抑制性受体领域处于绝对领先地位。其明星产品 IPH2102 是一种人源化的 IgG4 抗 KIR 抗体,可靶向抑制性 KIR 受体KIR2DL1/2/3,从而达到抑制 NK 细胞表面的抑制性受体的目的。肿瘤微环境抑制因子产品中进展最快的 Avdoralimab 已到临床二期。作为先天免疫系统的一部分,骨髓来源抑制细胞和中性粒细胞通过分泌炎症和血管生成因子促进肿瘤生长。它们能有效抑制 T 细胞和 NK 细胞,并抑制 PD-1 检查点阻滞剂的活性。Avdoralimab 作为一种治疗性抗体,可以特异性结合和阻断骨髓来源抑制细胞和中性粒细胞亚群上表达的 C5a 受体,从而抑制肿瘤微环境。