二甲双胍抗癌又有新作用；AI诊断前列腺癌准确性高达98% | 肿瘤情报

本期提要

1. Nature Medicine：二甲双胍能够促进放疗后脑肿瘤患者的认知恢复和大脑修复

2. JCO：ASCO临时临床意见更新：癌症患者治疗前的乙型肝炎病毒筛查和管理

3. JCO：Avelumab在对单药化疗耐药的妊娠滋养细胞肿瘤（GTT）患者中具有良好的安全性和有效性

4. CCR：非转移性去势抵抗性前列腺癌患者使用阿帕鲁胺的剂量与安全性的关系如何？

5. Lancet Digital Health：人工智能可以近乎完美地准确识别前列腺癌，敏感性高达98%，特异性高达97%

6. 新药：EMA建议扩展度伐利尤单抗适应证用于成人广泛期小细胞肺癌的一线治疗

7. 新药：EMA给GIST新药Avapritinib和CLL新药Acalabrutinib亮绿灯

1

Nature Medicine：二甲双胍能够促进放疗后脑肿瘤患者的认知恢复和大脑修复

7月27日，国际顶尖医学期刊Nature Medicine杂志发表了一项来自加拿大学者的临床试验论文。该临床试验表明，在进行过颅内放疗的儿童脑肿瘤幸存患者中，使用二甲双胍能够促进认知能力恢复和大脑修复。

论文截图

在啮齿动物模型试验中，研究团队发现二甲双胍增强了大脑海马区齿状回中内源性神经前体细胞（NPC）的恢复，并对神经发生和认知具有性别依赖性效果。基于该研究结果，研究团队在接受颅内放射治疗的小儿脑肿瘤幸存者中进行了一项双盲临床试验。

24名参与者被随机分配为以AB或BA序列完成二甲双胍（A）和安慰剂（B）的12周周期给药，交叉试验的洗脱期为10周。通过抽血以监测试验安全性。

试验结果表明，二甲双胍实验组的患者的陈述性记忆和工作记忆均好于安慰剂组。这些证据表明在小儿脑肿瘤的长期幸存者中验证二甲双胍对认知和脑结构影响的临床试验是可行的，二甲双胍在该人群中是安全且可耐受的。同时，研究者表示，该结果值得在大型多中心Ⅲ期临床试验中进行进一步探索。

2

JCO：ASCO临时临床意见更新：癌症患者治疗前的乙型肝炎病毒筛查和管理

7月28日是第10个“世界肝炎日”，今年的主题是“没有肝炎的未来”。而27日Journal of Clinical Oncology杂志发表了美国临床肿瘤学会（ASCO）临时临床意见更新：癌症患者治疗前的乙型肝炎病毒（HBV）筛查和管理。

论文截图

该意见指出：所有准备进行全身性抗癌治疗的患者均应通过3种方法来检测HBV：HBV表面抗原（HBsAg）、HBV核心抗体（HBcAb）总免疫球蛋白（Ig）或IgG，以及抗HBV表面抗原抗体，但不能因为这些检查而推迟抗癌治疗。慢性HBV（HBsAg阳性）或既往HBV（HBsAg阴性但HBcAb阳性）感染的患者需重新评估HBV风险。

接受任何全身性抗癌治疗的慢性HBV患者应在抗癌治疗期间及之后至少12个月接受抗病毒预防性治疗。对于仅接受激素治疗的慢性HBV患者，没有再次激活HBV的实质性风险，这些患者可遵循非癌性HBV监测和治疗。对于慢性HBV患者，建议与有HBV治疗经验的临床医生合作，以便在完成抗癌治疗后进行HBV监测和长期抗病毒治疗。

有既往HBV感染的患者若正在接受存在HBV复发高风险的抗癌治疗，如抗CD-20单克隆抗体或干细胞移植，则应在抗癌治疗结束期间和结束后的至少12个月内接受抗病毒预防，之后应进行个体化治疗。有全身抗癌治疗史且未明确是否存在HBV复发高风险的HBV患者，应在癌症治疗期间监测HBsAg和丙氨酸转氨酶；如出现HBV复发，应立即开始抗病毒治疗。

3

JCO：Avelumab在对单药化疗耐药的妊娠滋养细胞肿瘤（GTT）患者中具有良好的安全性和有效性

7月27日，Journal of clinical oncology在线发表了一项关于Avelumab在对单药化疗耐药的GTT患者中应用的研究。

论文截图

该研究是一项多中心、Ⅱ期临床试验，共纳入15名患者。在单药化疗后出现疾病进展的GTT患者，每2周静脉注射10 mg/kg Avelumab，直到人绒毛膜促性腺激素(hCG)正常化，然后进行3个巩固周期。hCG正常化率是主要终点。

结果显示，患者平均年龄34岁，Ⅰ期或Ⅲ期的妇女分别为53.3%和46.7%。根据国际妇产科联合会（FIGO）评分，有5例（33.3％）患者为0-4分，7例（46.7％）患者为5-6分，3例（20%）患者≥7分。

所有患者均接受甲氨蝶呤治疗，另有1名（7％）患者也接受过放线菌素D治疗。中位随访时间为25个月，给予Avelumab周期中位数为8。93%的患者发生1-2级治疗相关不良事件，最常见(≥25%)的是疲劳(33.3%)、恶心/呕吐(33.3%)和输液相关反应(26.7%)。1例有3级子宫出血(治疗无关)。

8例(53.3%)在患者Avelumab治疗中位9个周期后hCG恢复正常，且随后没有复发。正常化概率与疾病分期、FIGO评分或基线hCG无关。其中一名患者随后顺利怀孕。在Avelumab耐药患者(46.7%)中，hCG经放线菌素D治疗(42.3%)或化疗/手术联合治疗(57.1%)恢复正常。

研究者表示，在单药化疗耐药的GTT患者中，Avelumab具有良好的安全性，可治愈约50％的患者。Avelumab可能是一种新的治疗选择，特别是对于原本将接受联合化疗的患者。

4

CCR：非转移性去势抵抗性前列腺癌患者使用阿帕鲁胺的剂量与安全性的关系如何？

7月27日，Clinical Cancer Research杂志在线发表了一项关于非转移去势抵抗性前列腺癌中阿帕鲁胺治疗效果和安全性的暴露-响应关系研究。

论文截图

本研究采用SPARTAN研究中的1207名患者数据（806名阿帕鲁胺治疗，401名安慰剂治疗），进行了探索性的暴露-响应分析，其中包括经历了剂量减少的患者和治疗中断的患者。

研究发现，共有21%的阿帕鲁胺治疗组患者经历了剂量减少，从每天的平均240mg减少到每天平均209mg。在相对窄的暴露范围中，研究人员没有发现无转移生存（MFS）和阿帕鲁胺以及N-去甲基-阿帕鲁胺暴露之间存在显著的关联性。在阿帕鲁胺治疗组受试者中，皮疹和体重减少与更高剂量的阿帕鲁胺暴露存在统计学显著性相关性。

研究人员表示，在SPARTAN患者群体中，不考虑暴露时，每天使用推荐剂量240mg的那些患者能够产生相似的转移延迟效果。但探索性暴露-安全分析结果表明剂量减少的患者会发生更少的不良事件。

5

Lancet Digital Health：人工智能可以近乎完美地准确识别前列腺癌，敏感性高达98%，特异性高达97%

7月26日，Lancet Digital Health在线发表了迄今为止准确性最高的识别和描述前列腺癌的人工智能（AI）算法。

论文截图

这项工作是由匹兹堡大学研究团队主导完成的。研究人员首先用空芯针穿刺获得的标本（CNB）制成的549张HE染色切片（共包括135万余份图像块）作为训练队列，将2501张切片作为内部验证队列，得到了基于AI技术的前列腺癌诊断算法。

算法对每张切片在诊断为癌症的可能性、Gleason评分、Gleason模式5以及神经侵犯情况等维度作出评估；并会计算出每个CNB材料中肿瘤所占的比例。算法建立后，在规模为100人（1627张切片）的外部验证队列中验证其可靠性，并在病理实验室作为第二系统（第一系统为人工）进行了试用。

结果表明，算法表现出了良好的性能：敏感性高达98%，特异性高达97%。作为第一个被用于描述肿瘤特点的算法，在肿瘤分级、大小评估、神经侵犯等方面，其性能也相当优异：在外部验证队列中，在区分分化程度、Gleason模式5以及神经侵犯方面，ROC曲线下面积（诊断性试验的评价指标，1为理想值）分别达到了相当高的水平：0.941、0.971和0.957。

特别值得一提的是，这套算法在试用过程中，帮助病理医生纠正了6例诊断：包括新诊断1例癌（起初被人为诊断成不典型小腺泡增生ASAP，如下图），以及修正了5例Gleason评分。

本例起初人为误诊为ASAP，在算法提示下，被修正诊断为癌

（背景为HE染色；附加颜色为算法提示色：蓝色区域表明恶性可能性低，红色区域表明恶性的可能性很高。）

研究者指出，这项工作将有助于辅助临床更好地诊断前列腺癌，尤其是有助于发现不典型的病变；研究者也希望这一算法系统将来可以在其他肿瘤的诊断中加以训练并实现临床应用。

6

新药：EMA建议扩展度伐利尤单抗适应证用于成人广泛期小细胞肺癌的一线治疗

7月27日， ESMO官网发表公告称，欧洲药品管理局（EMA）建议扩展对度伐利尤单抗适应证，新的适应证涉及成人广泛期小细胞肺癌的一线治疗（度伐利尤单抗联合依托泊苷、卡铂或顺铂作为成人广泛期小细胞肺癌的一线治疗）。

新闻截图

度伐利尤单抗是阿斯利康的首款免疫疗法药物，已于2019年12月9日获得国家药品监督管理局官网上市申请批准。作为一种人源化的抗PD-L1蛋白单克隆抗体，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1结合，可以阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。

此前获批的适应证：

• 2017年5月1日，FDA批准用于：治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，其：1）在含铂化疗期间或之后具有疾病进展；2）在含铂化疗的新辅助治疗或辅助治疗的12个月内有疾病进展。

• 2018年2月16日，FDA批准用于：不可手术切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）放化疗后未进展的患者。

7

新药：EMA给GIST新药Avapritinib和CLL新药Acalabrutinib亮绿灯

近日，EMA人用医药产品委员会（CHMP）正式建议欧盟委员会（EC）批准胃肠道间质瘤(GIST)靶向新药Avapritinib和慢性淋巴细胞白血病（CLL）新药Acalabrutinib应用于临床。

新闻截图

Avapritinib是第一个针对GIST突变的靶向治疗药物。药理机制上，Avapritinib可以选择性和强效地抑制络氨酸激酶和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）突变激酶。其已于今年1月获得美国FDA批准用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。在患GIST的人群中，这一突变类型占比为6%-10%，且预示着对GIST标准治疗应答不佳。此次EMA建议欧盟有条件批准Avapritinib在欧洲应用于上述GIST人群的治疗。

建议的依据主要是I期NAVIGATOR试验的结果。该研究表明，携带PDGFRA基因18号外显子突的病人对Avapritinib的总体缓解率（ORR）达到了84%（其中完全缓解率为7%）；携带PDGFRA D842V突变的病人，ORR达到了89%（其中完全缓解率为8%）。

值得注意的是，其有一些较常见（＞20%）的不良反应，包括恶心、疲劳、贫血、眶周水肿、面部水肿、高胆红素血症、腹泻、呕吐、周围水肿、流泪增加、食欲下降和记忆力减退等。此外，还可能有颅内出血风险。虽然存在上述问题，但鉴于其在在研阶段获得了孤儿药资质且临床试验表现出良好的缓解率，所以EMA还是建议EC考虑有条件批准Avapritinib上市。

Acalabrutinib是第二代布氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以抑制CLL细胞的生长信号，从而促进癌细胞死亡。其已在美、加、澳等国被批准用于CLL等的治疗。

总样本量达310例复发/难治性CLL的ASCEND试验表明，与Idelalisib或苯达莫司汀联合利妥昔单抗相比，Acalabrutinib治疗组的病人耐受性更好，关键是无进展生存期明显提高。当然，Acalabrutinib也有一些常见的不良事件，包括呼吸道感染、头痛、挫伤、腹泻、恶心、皮疹等等。

关于这两个药具体的使用建议，官方将在正式批准这两个药物的上市申请后给出。

参考文献

[1]Ayoub, R., Ruddy, R.M., Cox, E. et al. Assessment of cognitive and neural recovery in survivors of pediatric brain tumors in a pilot clinical trial using metformin. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0985-2

[2]Hwang, J. P., et al. 'Hepatitis B Virus Screening and Management for Patients With Cancer Prior to Therapy: ASCO Provisional Clinical Opinion Update.' Journal of Clinical Oncology 0(0): JCO.20.01757. DOI: 10.1200/jco.20.01757

[3]You B, Bolze PA, Lotz JP, et al. Avelumab in Patients With Gestational Trophoblastic Tumors With Resistance to Single-Agent Chemotherapy: Cohort A of the TROPHIMMUN Phase II Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 27]. J Clin Oncol. 2020;JCO2000803. doi:10.1200/JCO.20.00803

[4]Carlos Perez-Ruixo, Oliver Ackaert，et.al，Efficacy and Safety Exposure–Response Relationships of Apalutamide in Patients with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，Clinical cancer research,DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1041

[5]https://medicalxpress.com/news/2020-07-artificial-intelligence-prostate-cancer-near-perfect.html

[6]https://www.esmo.org/oncology-news/ema-recommends-extension-of-indications-for-durvalumab

[7]https://www.medscape.com/viewarticle/934648

小调研 

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：肿瘤情报组