Dr.X陪您读的第684篇文章
炎症消退和肠道修复: 炎症性肠病完全黏膜愈合的关键步骤(下)
文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2020 Jul 17;26(8):1131-1143
引言和背景
炎症是人体的一种自我保护反应，用于应对外界的“危险”。一旦“威胁”（通常是感染或创伤）消失，机体会启动和协调修复过程，以恢复组织的完整性和功能。
溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的疾病特征，胃肠道发生免疫介导的慢性炎症，且自身无法修正。
完全黏膜愈合是最“令人垂涎”的治疗目标，一旦达到未来的长期预后最好。
但需要特别注意的是，即使使用当前的各种药物（包括生物制剂）进行深入治疗，但依然约50％的中重度IBD患者难以实现“完全黏膜愈合”的目标。
这凸显出当前IBD治疗的形势，和目前药物治疗的局限性。
由于目前尚不完全清楚诱发IBD黏膜炎症的关键驱动因素，因此到目前为止，药物开发的方向，都是考虑“持续抑制IBD异常免疫反应”这一思路。
但是，无论是考虑更强的免疫抑制（不同生物制剂联合使用），还是个体化分层（利用生物标志物确定最佳疗法），是否能突破现有疗法的局限性，仍然值得怀疑。
在这种情况下，也许换了另一种思路，聚焦在“加强炎症消退”的治疗概念，这可能是克服当前“疗效上限”所需的额外因素。
本质上，提出了一个治疗概念：抑制炎症活动+促进炎症消退=完全黏膜愈合
点击回看：炎症消退和肠道修复: 炎症性肠病完全黏膜愈合的关键步骤(上)
接上文......
三、新的IBD治疗概念：促进炎症消退和组织修复
当前的任务是：直面IBD治疗挑战，制定更有效的治疗策略。
具体来说，新的治疗策略包括3个步骤：
1. 中性粒细胞在炎症消退过程中的作用
中性粒细胞占人体血液中循环白细胞的60％至70％。这些短命的“快速防御响应”细胞在IBD黏膜（尤其是在UC）中大量募集，释放蛋白酶和氧化剂，在炎症发作期执行宿主防御任务。
之前的研究主要集中在中性粒细胞在急性炎症中的作用，最近越来越多的证据显示，中性粒细胞在慢性炎症中也起着重要作用。
中性粒细胞中存在一些颗粒蛋白，包括：
有研究显示IBD患者的病变黏膜内，中性粒细胞存活时间延长，从而延迟了促炎性中性粒细胞的死亡。
中性粒细胞死亡的机制，对炎症消退过程非常重要。
细胞凋亡是一种正常的细胞程序性死亡过程，可以阻止中性粒细胞持续释放其毒性物质，这是炎症消退的第一步。
凋亡的中性粒细胞碎片会被巨噬细胞清除（胞吞作用），启动炎症消退和修复程序，其特征在于释放组织修复性细胞因子，例如转化生长因子-β（TGFβ）和IL-10，抵消和平衡炎症信号。
凋亡的中性粒细胞被巨噬细胞吞噬后，同时会抑制的白介素23(IL-23)的转录，IL-23被认为是一种IBD相关的促炎细胞因子。
上述过程和机制为IBD治疗药物研发提供了新思路，可以通过药理作用诱导中性粒细胞凋亡。例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、丹参酮IIA(一种中草药成分) 、抗氧化剂等。上述这些药物都具有加速炎症消退的治疗潜力。
因此，尽管中性粒细胞具有驱动炎症的作用，但它们在组织修复中也很重要，我们完全可以利用中性粒细胞这种生物学特性。
具体来说，中性粒细胞中包含的大约300种蛋白质中，有些具有在组织修复中起到很重要的作用。
膜联蛋白A1（ANXA1）是一种中性粒细胞死亡后释放的蛋白，可以减弱整合素的活化，从而进一步抑制炎症细胞的募集，还会进一步促进巨噬细胞的胞吞作用。
脂氧素A4是一种由中性粒细胞释放的介质，同样具有启动炎症消退的功能，类似于一种中性粒细胞迁移的“停止信号”。已经在IBD中观察到脂蛋白A4的产生减少。
此外，目前已发现中性粒细胞可以释放出 75种α-防御素，具有增加巨噬细胞吞噬能力并抑制其炎性介质释放的功能。
基于上述中性粒细胞介导慢性炎症和炎症消退的机制，提供了丰富的IBD治疗靶点。
2. 巨噬细胞吞噬凋亡细胞
巨噬细胞具有难以置信的可塑性，可以对周围组织微环境收到的信号进行反应。巨噬细胞的这种生物学特征，为调节肠道炎症提供了一个新思路。
目前已知，巨噬细胞同时具有促炎的或抗炎的功能，同时还具有伤口愈合、抗纤维化、促分解和组织再生特性。
巨噬细胞介导炎症消退的过程，起始于吞噬和清除凋亡细胞。这一方面抑制了巨噬细胞促炎细胞因子和趋化因子的表达，同时还促进了免疫调节细胞因子TGF-β和IL-10的产生。
巨噬细胞胞的吞噬作用，还会进一步通过激活一系列受体，进一步增强清除凋亡细胞碎片的能力。
这些数据，有助于进一步理解巨噬细胞如何让发挥炎症消退的作用。
3. 炎性基质和内皮活化
单细胞测序技术的出现，使我们能更加细致地了解炎性基质在炎症性肠病中的作用。
目前已知，UC的疾病特征之一，是基质的区隔化和炎症状态的重大变化，被认为是IBD疾病慢炎症产生和放大的驱动因素。
在这方面，目前有许多潜在的IBD治疗靶点，例如，内皮非典型趋化因子受体1（ACKR1）、基质OSM和CCL19 / CCL21。
上述靶点似乎是维持肠道免疫环境稳定，和抗-TNF药物耐药的关键因素。
之前有研究表明，与正常小鼠相比，抗-TNF耐药性IBD的小鼠中结肠趋化因子和细胞因子的产生减少。
此外，目前认为M抑素（OSM）是IBD潜在的治疗靶点，并且是预测抗-TNFα治疗失败的可靠生物标志物。
4. 肠上皮修复
肠黏膜的健康，需要以下的2方面的机制来共同维持：
肠道上皮细胞的再生和分化由隐窝基底部的肠道干细胞推动，受4种不同的信号通路共同调控。
黏膜屏障功能障碍可能是诱发IBD的前提条件，而且不完全黏膜愈合与高复发风险相关。因此，促进肠上皮修复是炎症消退治疗理念的重要组成部分。
肠上皮修复的机制可分为三个阶段。
第一阶段是上皮恢复，上皮细胞失去其柱状极性并迁移到损伤部位，以快速封堵屏障缺陷。
第二阶段，上皮细胞接收信号（如细胞因子、生长因子和细菌产物），导致细胞内转录因子发生变化，促进上皮稳态。
第三阶段，新的上皮细胞按照明确的分化过程，转变为成熟的肠上皮细胞（IEC）。
IBD上皮修复并不是什么新鲜概念，早在20年前已经被人们所认可，也由此进行了一些治疗性物质的研发，例如：防御素和导管素、ANXA-1、脂氧素、EGF和益生菌等。
IL-22已被鉴定为肠上皮修复细胞因子，并引起了极大的研究兴趣。
2008年Sugimoto等人证明IL-22可以改善肠道炎症。IL-22通过激活上皮STAT-3信号，以诱导肠道干细胞、抗菌肽和粘蛋白的产生，促进上皮细胞的增殖和存活。
其他细胞因子（包括TGFβ和IL-28）在介导上皮修复中也有作用。例如，IL-28通过STAT1信号传导诱导IEC增殖并促进伤口愈合。
上皮修复/再生治疗的基本原理已经被充分了解，但在IBD治疗中的地位还需要进一步考虑。
随着该研究领域的不断发展，可能需要对患者进行分层。对于重度IBD伴有广泛的肠道组织损伤的患者，尝试上皮修复的疗法。
在理想情况下，应采用避免系统性给药和局部给药的方式，有针对性的进行上皮修复治疗。
总 结
当前IBD各种疗法均存在疗效“上限”，这强烈提示传统的“炎症抑制”治疗思路是不够的，促炎症消退和修复组合疗法，对于IBD的治疗是必要的。
这种促进炎症消退的思路提供了许多潜在的治疗靶点，但需要指出的是，目前尚无真正的炎症消退或修复疗法可用于IBD患者。
基础研究的结果如何进行进行临床转化，目前还存在很多挑战。
IBD治疗进展的一个关键步骤，是激发开发高质量临床试验的意愿，以评估潜在的炎症消退/修复疗法的效果。
这些研究本质上应该是辅助性的：例如，是否可以结合当前的生物制剂，进一步提高完全黏膜愈合？
开始这些研究之前，需要考虑以下几个方面：
首先，当前主要基于主观疾病活动（如，CDAI评分和Mayo评分）的临床试验疗效终点，可能无法反映炎症消退/修复治疗的真正效果。黏膜愈合和组织学愈合标准，可能更具指导意义。
其次，目前在IBD中还缺乏动态追踪黏膜愈合有效工具或系统。
第三，需要考虑只对肠道炎症部位的高特异性的给药方式。减少对正常组织的影响，提高炎症消退/修复治疗的效果。
新的研究（例如重要的scRNAseq研究）将继续揭示UC和CD复杂的发病和愈合机制，从而进一步提高IBD精准治疗的前景。
未来，基于炎症消退和修复进行治疗靶点的开发，有巨大的潜力。联合当前的各种靶向生物制剂，有希望在未来突破缓解和愈合的“疗效上限”。
--- 全文完 ---
点击回看：炎症消退和肠道修复: 炎症性肠病完全黏膜愈合的关键步骤(上)
（本文仅供个人学习）
联系客服
