强心药在心源性休克中的应用

重庆第六医院重症医学科  杨梅

重症行者翻译组

综述目的

心源性休克是一种复杂多变的疾病，强心药是其治疗的基石。虽然目前已发布了不少针对心源性休克药物治疗的临床试验研究，但有关强心药在心源性休克中的应用还缺乏一个公认、且被广泛接受的决策法则。

最新研究成果

本文对心源性休克的病理生理学、强心药和升压药的药效学进行了概括。强调每种药物的适应症、潜在副作用、强调特殊的注意事项，并对近期指南进行总结。

总结

最后，根据心源性休克的临床分期提出强心药和升压药的应用以及可能的联用方案。该方案可用于指导心源性休克的初步治疗及潜在病因的调查。

前言

心源性休克是因心功能下降而导致心输出量减少、终末器官低灌注以及组织缺氧等级联反应的一种疾病状态。重要的是，要认识到它是一系列严重的血流动力学异常，其临床表现多样，既可以表现为休克前期，也可以表现为爆发性心血管衰竭。这些年来，心源性休克的定义已从早期单纯的血流动力学定义演变为目前以简单临床评估为基础的更为实用的定义，由于具有里程碑意义的实验及国际指南的更新，这些评估在重症监护病房以外也能做到。SBP降低是心源性休克的一个诊断标准，即SBP＜90mmHg至少30分钟，或需器械或药物支持才能使SBP维持在90mmHg。终末器官的低灌注常表现为意识改变、四肢厥冷、血乳酸≥2mmol/L以及尿量减少（＜30ml/h）。血流动力学参数虽然不是诊断心源性休克的先决条件，但在重症监护病房，若休克时心指数（CI）≤2.2L/min/m2或肺毛细血管楔压≥15mmHg，通常可以确定诊断。

在心源性休克患者的治疗中，强心药起着至关重要的作用。它们属于正性肌力药，是心源性休克住院患者的一线用药。由于其不良反应（最重要的是心律失常和心肌缺血），强心药应短期使用，尽量避免长时间给药。本文将根据现有文献回顾强心药在心源性休克中的应用，重点介绍如何根据心源性休克患者的具体情况选择最恰当的药物。

要点

@心源性休克是一种异质性疾病，需要进行个体化管理。

@心源性休克的管理还缺乏世界公认的决策法则。

@强心药的应用是治疗心源性休克的基石。

@多巴酚丁胺和去甲肾上腺素是较好的初始药物组合。

@特异性强心药与升压药联合可用于指导心源性休克不同临床阶段的治疗

病理生理学

心源性休克的病理生理学已远远超出了严重心功能障碍导致中心及外周血流动力学严重受损的基本机制这一范畴。更具体一点说，触发心源性休克进展的刺激事件是心肌收缩力的急剧减退或恶化。随着心肌收缩功能的减退，心输出量进一步降低，导致SBP严重降低，从而影响冠脉灌注。这可以加重冠脉灌注不足导致的心肌缺血，使心肌收缩功能进一步减退，形成心源性休克的恶性循环。与严重心肌收缩功能障碍相似，外周血管要维持足够的灌注压，最初的代偿机制就是外周血管收缩，最终可增加心肌做功，进一步加重心肌收缩力降低、缺血和血管收缩，形成恶性循环，病情急剧恶化，直至整个心血管系统崩溃。由于心源性休克主要的病理生理学是严重的急性低心排综合征，因此强心药是其治疗管理的重要组成部分。除了传统的病理生理学考量之外，最近的资料还强调了促炎机制在心源性休克进展中的作用。在心源性休克中可见各种促炎通路的激活(包括一氧化氮（NO）通路)，这在难治性心源性休克和循环衰竭终末期可导致炎性介质、分子、及细胞因子等的过度分泌，直接和/或间接作用于血管，降低血管阻力。因此，鉴于心源性休克终末期导致病情恶化乃至明显血管麻痹的病理生理因素，可用升压药治疗心源性休克。最后，强心药与升压药联用可能是治疗心源性休克患者的“理想”药物。

指南

有关心源性休克强心药的临床研究还缺乏可靠的证据，主要是由于这一人群中非积极治疗组的试验设计和实施存在困难。因此，指南和专家共识中关于使用强心药治疗心源性休克的建议主要是依赖较小的非随机临床研究的meta分析或专家意见。在最近的ESC心衰指南和其他欧洲国家的建议中，都支持将去甲肾上腺素和多巴酚丁胺作为心源性休克的一线用药。但是，最近两项来自Cochrane数据库系统回顾的数据未能证实任何药物在病死率方面优于其他药物，研究者认为，药物的选择应根据患者的具体情况高度个体化。心源性休克患者的异质性高可能是导致该领域临床研究结果不确定的原因。根据目前的建议，经充分液体复苏后血压仍低（SBP <90mmHg）、同时伴有外周持续低灌注体征及/或症状的患者应短期使用强心药和升压药(IIB级, C类)（表2）。

传统的强心药

强心药和扩血管药已在心源性休克患者中广泛应用，根据其作用机制可分为三类：肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶III抑制剂和钙增敏剂。常用的强心药推荐剂量及其主要特征见表1和表2。

肾上腺素能药物

多巴酚丁胺

多巴酚丁胺可作用于心肌细胞的β肾上腺素能受体，主要发挥正性肌力作用。除此之外，多巴酚丁胺对脉管系统的作用要小得多，主要通过对平滑肌细胞的β2受体和α1受体的作用来扩张血管、降低后负荷。基于上述作用，我们可以从机制上了解它在心源性休克患者中的作用，特别是心输出量明显下降的情况下。此外，已证实多巴酚丁胺可增加心源性休克患者的CI、降低乳酸和肺毛细血管楔压（PCAWP），尽管要以心率增加为代价。因此，它被作为大多数心源性休克的首选药物。但医生应充分了解其不良反应并尽量缩短治疗时间，因为长期使用多巴酚丁胺与死亡率、再次住院率及住院病死率、心律失常及嗜酸性粒细胞心肌炎的增加有关。最后，多巴酚丁胺在实际应用中的限制还有它对长期接受β受体阻滞剂的患者可能效果欠佳，且药效会随着时间的推移而减弱，这一现象叫作“快速耐受”。

磷酸二酯酶III受体抑制剂

米力农

米力农可通过抑制磷酸二酯酶III来增强心肌收缩力，磷酸二酯酶可降解环磷腺苷（cAMP），使细胞内的cAMP增加。cAMP的增加可通过蛋白激酶A增强钙内流通道的磷酸化。而细胞内钙离子浓度升高可增加肌动蛋白-肌球蛋白交联，从而增强心肌收缩力。由于米力农的作用机制独立于β肾上腺素能途径，因此它被认为是一种有吸引力的强心药，特别是对于长期接受β受体阻滞剂的心源性休克患者。此外，米力农同时还作用于血管床，促进cAMP的合成，抑制血管平滑肌细胞内肌球蛋白轻链的活化。通过这一作用，米力农可使外周动脉舒张，往往会降低SBP。米力农主要的血流动力学作用包括增加CI和降低PCWP，但已证实它对心源性休克患者的心率和乳酸水平没有影响。与其他强心药相似，有证据表明米力农与不良的长期心血管影响有关。具体来说，OPTIME-CHF 实验未证实米力农在降低中期死亡率或心力衰竭住院率等方面优于安慰剂，相反，它与心律失常和低血压的发生率增加有关。实际上，米力农可替代多巴酚丁胺用于长期接受β阻滞剂的患者，对于SBP降低不严重（SBP 85–90mmHg）的患者，可与血管收缩药联用来抵消其外周血管舒张作用。

钙增敏剂

左西孟旦

从作用机制来看，左西孟旦是一种有潜在应用前景的强心药，尤其适用于心源性休克患者。左西孟旦可增加心肌细胞肌钙蛋白C对细胞内钙离子的敏感性，从而增强心肌收缩力。由于左西孟旦对细胞内钙离子的浓度没有影响，它似乎不会增加心肌的氧需和氧耗，也不会像其他强心药那样产生与心律失常相关的主要电解质改变。因此，这些特征在高危心源性休克人群中显得颇具吸引力。此外，由于其活性代谢产物的半衰期较长(7–9 天)，左西孟旦对于想要停用强心药的患者尤其有用。在心源性休克中，左西孟旦的另一个颇具有吸引力的作用是它之前所显示的抗炎特性。特别要说的是，现已证明它能够减少急性心衰患者的炎症介质和氧化应激标志物。重要的是，其增强收缩力的机制与β肾上腺能途径无关，因此，与米力农相似，对长期接受β受体阻滞剂的心源性休克患者来说，它比β肾上腺素能强心药要好。由于左西孟旦可激活外周动脉平滑肌细胞的ATP敏感性K通道，因此具有净血管舒张作用。因此，在心源性休克患者中，左西孟旦要与升压药联合使用。最后，左西孟旦的另一个有利的药理学特征是不会快速耐受。

几个有关急性心衰的随机临床试验对左西孟旦进行了测试。早期研究(LIDO, RUSSLAN)证实，它在改善血流动力学参数、死亡率及心衰恶化等方面优于多巴酚丁胺。但在随后进行的大型试验(SURVIVE, REVIVE-II)中，先前那些有希望的结果并没有得到复制。在SURVIVE 实验中，将AHF患者随机分配到左西孟旦组和多巴酚丁胺组，两组患者的6个月病死率没有显著差异。另外，虽然REVIVE-II试验证实左西孟旦可以改善心衰症状，但它没有任何病死率方面的获益；与安慰剂相比，它还会增加心律失常和低血压的发生率。但是，目前还没有关于左西孟旦治疗心源性休克患者的大规模研究，只有系统回顾和较小研究的meta分析数据可以帮助我们了解其在心源性休克患者治疗中可能起到的作用。虽然已有证据表明左西孟旦可改善心源性休克患者的血流动力学参数（包括增加CI、SVO2及降低LV压力），但最近的一项Cochrane分析表明，与多巴酚丁胺相比，上述改善并没有转化为临床终点的改善。因此，普遍认为左西孟旦是一种二线强心药，可用于某些心源性休克患者，包括β受体阻滞剂所致的低灌注患者。

升压药

去甲肾上腺素

去甲肾上腺素作为广泛应用于心源性休克的升压药，也表现为正性肌力作用。它可作用于血管的a1肾上腺素能受体，发挥强大的升压作用而升高血压。此外，它还可以激活心肌细胞上的β1肾上腺素能受体，从而增强心肌收缩力，但不会明显增加心率和氧耗。与其他升压药如多巴胺和肾上腺素相比，去甲肾上腺素的这一特征使它成为管理心源性休克的有力工具。在心源性休克患者中，去甲肾上腺素通常会与更强的强心药或变力扩血管药联合使用，以缓解后者降低血压的作用。如下所述，越来越多的数据支持去甲肾上腺素在AHF和心源性休克中优于其他升压药，已成为明确的一线用药。

去甲肾上腺素vs.多巴胺

多巴胺随着剂量的不同可作用于心血管系统的不同受体，包括多巴胺能1型受体、多巴胺能2型受体、a1肾上腺素能受体、和β1肾上腺素能受体。虽然认为它对肾血管系统有益，但尚无数据支持多巴胺优于去甲肾上腺素。SOAP-II试验纳入了1679名休克患者，随机分配到以多巴胺或去甲肾上腺素为一线升压药的组。虽然两组患者的病死率相当，但多巴胺组不良事件的发生（包括心律失常）更频繁（24.1vs.12.4%，P＜0.001）。另外，随后对SOAP-II进行的事后分析表明，去甲肾上腺素在降低心源性休克亚组患者的死亡率方面优于多巴胺（P=0.03）。

去甲肾上腺素vs.肾上腺素

肾上腺素是一种内源性儿茶酚胺，常用剂量（>0.2ug/kg/ min）可刺激β1肾上腺素能受体和a1肾上腺素能受体，增强收缩力，使外周血管和肺血管收缩。但临床研究表明，在心源性休克患者中肾上腺素不如去甲肾上腺素。具体来说，在Levy 等人的初步研究中对心源性休克患者使用肾上腺素或去甲肾上腺素进行了比较。结果表明，虽然两种药物的血流动力学作用相似，但肾上腺素组的安全性显然更差，与去甲肾上腺素组相比，其心律失常、乳酸性酸中毒、胃肠道低灌注和心动过速的发生率更高。同一工作组的另一项研究(OPTIMA CC) 对57名急性心梗继发心源性休克的患者使用肾上腺素和去甲肾上腺素进行了比较。结果就疗效的终点而言，两药的效果相当，可以同等程度地增加CI和LVEF。但两种方案的安全性存在明显差异，肾上腺素组顽固性休克的发生率明显高于去甲肾上腺素组（分别为27%和7%，P=0.0008），导致OPTIMA CC 试验提前终止。最后，最近Leopold等人对2583名心源性休克患者的病历资料进行meta分析后证实，接受肾上腺素的患者死亡风险是其他药物治疗方案的三倍[OR (95% CI), 3.3 (2.8–3.9)]。

去甲肾上腺素vs.血管加压素

血管加压素可与血管平滑肌细胞的G蛋白偶联V1受体结合而发挥作用，使钙离子内流增加，从而收缩血管。血管加压素本身并没有任何收缩作用，理论上讲，它在需要增加心输出量的心源性休克中作用不及去甲肾上腺素。此外，与去甲肾上腺素相比，血管加压素的安全性更差。但是，由于它对肺阻力和压力没有作用，因此对于以右心衰为主的心源性休克患者似乎更有吸引力。

根据心源性休克的复杂性及上述药物的作用机制，可能的强心药与升压药组合见图1。

结论

现有强心药都存在安全问题，包括各种副作用，特别是心律失常和长期死亡率的增加。但在出现更安全的药物之前，目前使用的强心药仍广泛应用于心源性休克的一线治疗。强心药应用的一般原则是，尽量在最短的时间内以最小的剂量使用，同时应根据患者的血流动力学及临床情况个体化、精细化给药，目的是MAP和外周灌注恢复后及时停药。根据现有资料，多巴酚丁胺和去甲肾上腺素是一线强心药，其他药物仅用于特殊患者。为了给病情最重的患者提供恰当的医疗服务，还需要安全性更好的新型药物和更多的针对心源性休克患者的高质量研究。