重组人促红细胞生成素(rHuEPO): 基因工程生物药的经典 促红细胞生成素: 人体造血不可或缺的细胞因子、贫血发生的关键靶点 促红细胞生成素(erythropoietin,简称促红素或EPO)是人体造血不可或缺的细胞因子。成人正常情况下主要由肾脏分泌促红素并调控骨髓造血生成红细胞的全过程,包括促进骨髓红系祖细胞、前体细胞的增殖、分化和成熟及网织红细胞从骨髓释放入血等重要环节,可见促红素对红细胞的生成必不可少[7, 8]。人体在各种病理原因下促红素的缺乏、生成减少或破坏增多(例如肾功能受损或衰退、肿瘤化疗导致的骨髓受损、各种手术等)都会直接影响红细胞生成而导致贫血,因此在这些情况下补充外源性重组人促红细胞生成素就成为纠正贫血必不可少的重要手段[7]。
促红细胞生成素的作用机理图
创新:外源性促红素的补充不仅可以治疗贫血,且兼具心脏、肾脏等多器官组织的保护作用
外源性促红素不仅可与造血组织的高亲和力促红素受体结合,还可与人体许多非造血组织的促红素受体结合[13]。因此,重组人促红细胞生成素的治疗不仅可通过提高血红蛋白来改善心脑肾等组织的供氧和功能,还兼具心脏、肾脏等多器官组织的保护作用[7, 14]。
众所周知,肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展的病理基础和结果。外源性促红素进入体内后可与肾间质细胞的促红素受体结合并启动STAT5、PI3K/AKT、MAPK等系列信号传导通路,这些通路的激活及综合作用可抑制肾间质成纤维细胞等的生成而阻止肾脏纤维化的进程。因此,重组人促红细胞生成素的补充治疗在改善患者肾脏供氧的同时还能帮助患者实现肾脏保护[15]。
另外,外源性促红素还会与心肌细胞的促红素受体结合而激活心肌细胞代谢的信号传导通路如PI3K/AKT等途径,以此促进心肌细胞的增殖及阻止心肌细胞的凋亡等,在临床上可表现为改善患者的心衰、心梗、心绞痛等症状。[16]临床研究显示,外源性促红素的补充可改善贫血患者的部分心脏功能相关指标如左心室质量指数(LVMi)、左心室舒张末期内径(LVDd)、左心室射血分数(LVEF)、脑钠肽等,因此重组人促红细胞生成素的治疗可帮助患者预防慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死等,并提高患者的运动能力和生活质量[17-19]。
外源性促红素还可与血管内皮促红素受体结合,通过调节血管张力等防止血管异常收缩导致的组织缺血缺氧[20];外源性促红素与视网膜促红素受体的结合有助于缓解遗传性或非遗传性的视网膜变性等。[21]。如今,重组人促红细胞生成素的治疗如何帮助贫血患者实现多重获益逐渐成为临床研究的新热点。
贫血治疗药物纷出,重组人促红细胞生成素(rHuEPO)的治疗依然无可替代
不过HIF-PHI的推出推动了学术界和公众对贫血患者的重新关注和重视,人们发现贫血会引起系列病理生理紊乱,显著降低患者的生活质量和生存率,并恶化各种疾病尤其肿瘤患者的病程进展[9, 11],如何全面评估贫血给患者带来的心理危害及社会影响,有待进一步探讨。
益比奥(重组人促红细胞生成素):缔造中国业界传奇
2012年-2019年中国促红素市场及三生制药促红素市场占有率
益比奥(重组人促红细胞生成素)凭借其质量稳定、糖基化程度高、理化性质等特点[26],还成为当之无愧的国产生物制药的品质楷模。2011年,三生制药为进一步实现“生产出高品质的重组生物蛋白”的目标,主动将益比奥的生产质量标准升级为欧洲药典标准。凭着高品质及优惠的价格,益比奥除中国外还在全球其它15个国家得到批准上市。三生制药作为中国首批基因工程生物药先锋,引领了本土企业对研发和生产出高品质、高疗效生物制药的不懈追求。
益比奥:以患者为中心,不断创新以全方位帮助贫血患者
益比奥产品照片,预充针
参考文献:
[1]王芳 申, 王龙.胰岛素发展简史[J]. 中华医史杂志, 2014, 44(4): 218-222.
[2]LIN F K, SUGGS S, LIN C H, et al.Cloning and expression of the human erythropoietin gene[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1985, 82(22): 7580-7584.
[3]SALAMIN O, KUURANNE T, SAUGY M, et al.Erythropoietin as a performance-enhancing drug: Its mechanistic basis, detection, and potential adverse effects[J]. Mol Cell Endocrinol, 2018, 464: 75-87.
[4]林善锬.慢性肾脏病贫血[M]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2019: 174-175.
[5]JACOBS K, SHOEMAKER C, RUDERSDORF R, et al.Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin[J]. Nature, 1985, 313(6005): 806-810.
[6]JELKMANN W.Erythropoietin after a century of research: younger than ever[J]. Eur J Haematol, 2007, 78(3): 183-205.
[7]JELKMANN W.Developments in the therapeutic use of erythropoiesis stimulating agents[J]. Br J Haematol, 2008, 141(3): 287-297.
[8]朱大年 王.生理学 第八版[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2013: 60-61.
[9]LANKHORST C E, WISH J B.Anemia in renal disease: diagnosis and management[J]. Blood Rev, 2010, 24(1): 39-47.
[10]GROSSO M J, BODDAPATI V, COOPER H J, et al.The Effect of Preoperative Anemia on Complications After Total Hip Arthroplasty[J]. J Arthroplasty, 2020, 35(6S): S214-S218.
[11]ABDEL-RAZEQ H, HASHEM H.Recent update in the pathogenesis and treatment of chemotherapy and cancer induced anemia[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2020, 145: 102837.
[12]朴建华,赖建强,荫士安,等.中国居民贫血状况研究[J]. 营养学报, 2005, 27(4): 268-272.
[13]PENG B, KONG G, YANG C, et al.Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation[J]. Cell Death Dis, 2020, 11(2): 79.
[14]SURESH S, RAJVANSHI P K, NOGUCHI C T.The Many Facets of Erythropoietin Physiologic and Metabolic Response[J]. Front Physiol, 2019, 10: 1534.
[15]ZHANG Y, ZHU X, HUANG X, et al.Advances in Understanding the Effects of Erythropoietin on Renal Fibrosis[J]. Front Med (Lausanne), 2020, 7: 47.
[16]SANCHIS-GOMAR F, GARCIA-GIMENEZ J L, PAREJA-GALEANO H, et al.Erythropoietin and the heart: physiological effects and the therapeutic perspective[J]. Int J Cardiol, 2014, 171(2): 116-125.
[17]AYUS J C, GO A S, VALDERRABANO F, et al.Effects of erythropoietin on left ventricular hypertrophy in adults with severe chronic renal failure and hemoglobin <10 g/dL[J]. Kidney Int, 2005, 68(2): 788-795.
[18]王丽,丁学亮,孙丽,等.皮下注射促红素治疗心肾贫血综合征的疗效观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2018, 16(7): 917-920.
[19]VALDERRABANO F, HORL W H, MACDOUGALL I C, et al.PRE-dialysis survey on anaemia management[J]. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18(1): 89-100.
[20]COLLINO M, THIEMERMANN C, CERAMI A, et al.Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin[J]. Pharmacol Ther, 2015, 151: 32-40.
[21]CHATEAUVIEUX S, GRIGORAKAKI C, MORCEAU F, et al.Erythropoietin, erythropoiesis and beyond[J]. Biochem Pharmacol, 2011, 82(10): 1291-1303.
[22]MAXWELL P H.A new approach to treating renal anaemia[J]. Nat Rev Nephrol, 2019, 15(12): 731-732.
[23]SANGHANI N S, HAASE V H.Hypoxia-Inducible Factor Activators in Renal Anemia: Current Clinical Experience[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2019, 26(4): 253-266.
[24]Pharmacy Checker[EB/OL] https://www.pharmacychecker.com/.
[25]国信证券. 证券研究报告—海外公司深度报告 三生制药 [R]. 2017: 1-62.
[26]PARK S S, PARK J, KO J, et al.Biochemical assessment of erythropoietin products from Asia versus US Epoetin alfa manufactured by Amgen[J]. J Pharm Sci, 2009, 98(5): 1688-1699.
[27]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 国家基本药物目录-2018年版[EB/OL] http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181025195256627.pdf.
编辑:李慧
联系客服