目前淋巴瘤已成为我国十大高发肿瘤之一，位居第8位。60岁以上人群是淋巴瘤的高发人群，随着我国进入老年化社会，届时淋巴瘤的发病率及死亡率会大幅增加，中国淋巴瘤患者5年生存率较低。表观遗传调控的失调与淋巴瘤的发生密切相关，阿扎胞苷目前应用于髓系肿瘤疗效确切，副作用小，主要通过抑制DNA甲基化转移酶从而解除抑癌基因表达的沉默，调节细胞免疫及信号通路(Wnt,TGF-B等），诱导细胞程序性凋亡。
一、阿扎胞苷单药在淋巴瘤治疗中的探索
病例报告：
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是外周T细胞来源的肿瘤，第一个病例介绍了AZA单药治疗TET2突变的AITL伴CMML，该病例首次描述了使用去甲基化药物治疗AITL的疗效，这些结果强调了表观遗传学改变在AITL癌变中的重要性，并意味着靶向DNA甲基化异常可能是治疗AITL的另一种方法。第二个病例介绍了AZA单药治疗TET2突变的AITL伴CMML(EBV阳性大B淋巴细胞瘤复发），该病例强调了表观遗传学改变在AITL癌变中的重要性，靶向DNA甲基化异常可作为AITL的经典化疗的替代疗法，应在其他TET2突变的淋巴瘤中进行探索，尤其是与外周单核细胞增多相关的淋巴瘤。第三个病例是AZA单药治疗TET2、DNMT3、CUXI突变的AITL伴MDS，基因分型显示，参与DNA甲基化调控的基因（TET2,DNMT3A)的高频突变在MDS中常见，患者在疾病复发后单药AZA后CR并长时间缓解。
临床研究：
AZA单药治疗R/R-AITL研究中纳入的患者41%合并髓系肿瘤并且全部患者具有TET2基因突变。最终单药AZA治疗后9例患者达到缓解（ORR=75%),其中6例患者达到CR(CR=50%),另外3例患者达到PR(PR=25%);5例患者在治疗开始后超过23个月持续处于完全缓解状态；中位随访27个月，中位OS为21个月，中位PFS为15个月；并且患者耐受性良好。
二、AZA联合方案在淋巴瘤治疗中的探索
AZA+HDACi双表观治疗在淋巴瘤治疗中的探索
由于高度甲基化的DNA和低乙酰化的组蛋白都能通过独立机制导致封闭的染色质状态，从而使肿瘤抑制基因沉默。因此，DNMT抑制剂与HDAC抑制剂联合应用具有很强的科学依据。DNMT抑制剂与HDAC抑制剂在高剂量时可引起细胞毒性，但低剂量时仍保留染色质修饰特性；因此，DNMT抑制剂与HDAC抑制剂可低剂量联合用于淋巴瘤的治疗。AZA+ROMI治疗PTCL的临床研究显示阿扎胞苷联合罗米地辛治疗复发/难治性淋巴瘤，耐受性良好；阿扎胞苷联合罗米地辛治疗T细胞淋巴瘤，ORR达73%,CR达55%。AZA+Vorinostat+HDC-ASCT治疗难治/高危复发淋巴瘤的临床研究也验证了阿扎胞苷联合自体移植治疗的疗效及安全性。
AZA+化疗在淋巴瘤治疗中的探索
DNMT抑制剂可增强化疗耐药的DLBCLs对化疗药物的敏感性。研究表明，与单用R-CHOP方案相比，DNMT抑制剂+R-CHOP疗效更显著，且毒性较小，安全性良好，可作为一线疗法。阿扎胞苷可结合化疗作为二线疗法，用于适合高强度化疗的患者。AZA+R-CHOP治疗DLBCL的研究显示91.7%(11/12)患者达到CR,8.3%(1/12)例患者达到PR,且中位随访13个月，10例患者仍维持缓解状态。
AZA+R-CHOP治疗DLBCL的研究显示阿扎胞苷治疗后DLBCL患者中SMAD1甲基化程度减轻，mRNA丰度增加，磷酸化SMAD1蛋白表达增加，可增强DLBCL的化疗敏感性。体外研究也证实了阿扎胞苷可以显著增强DLBCL对R-CHOP方案的敏感性。其中，阿扎胞苷对阿霉素的化疗增敏作用尤为明显，100 nmol/L阿霉素对阿扎胞苷治疗后DLBCL的杀伤率达55%(p<0.01)。阿扎胞苷联合R-CHOP治疗高危、初治的DLBCL、3B级FL或tFL研究中ORR达97%,CR达85%。相关研究显示：接受阿扎胞苷治疗后，患者（n=24)血中IFN-a2a显著减少，IFN-B和IFN-2显著增加肿瘤和游离DNA甲基化程度显著降低，提示阿扎胞苷的药效机制主要与淋巴癌免疫调节相关。AZA+R-CV治疗难治/复发淋巴瘤也在进行积极的探索应用。
AZA+免疫疗法在淋巴瘤治疗中的探索
AZA具有免疫调节功能，调节机体的抗肿瘤效应。我们的临床前观察表明DNMT抑制剂可增加机体对免疫检查点抑制剂的敏感性。一些旨在研究表观遗传药物与免疫检查点抑制剂联合应用治疗淋巴瘤患者的早期试验已开展，如阿扎胞苷+avelumab和/或utomilumab治疗DLBCL(NCT02951156)。
总结
上述临床实践及研究结果表明合并有甲基化基因如TET2等突变的淋巴瘤患者更适合使用阿扎胞苷进行单药或联合治疗，对于多种治疗效果不佳难治性淋巴瘤患者也同样推荐进行阿扎胞苷尝试性治疗。
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